Наследственные гипербилирубинемии (табл. 2) представляют собой группу из 5 синдромов, при которых гипербилирубинемия возникает как изолированная биохимическая аномалия, без признаков гепатоцеллюлярного некроза/холестаза.
а) Синдромы Криглера-Найяра и Жильбера. Синдромы Криглера-Найяра 1-го и 2-го типов и синдром Жильбера являются наследственными формами неконъюгированной гипербилирубинемии, которые, как известно уже >2 десятилетий, являются результатом главным образом мутаций в кодирующей последовательности гена UGT1A1.
При типе 1 синдрома Криглера-Найяра практически отсутствует функциональная активность ферментов, тогда как у пациентов с типом 2 она составляет до 10% от нормы; у пациентов с синдромом Жильбера функциональная активность фермента составляет 10-33% от нормы, что приводит к повышению концентрации билирубина: 18-45 (308-770 мкмоль/л), 6-25 (103-528 мкмоль/л) и 1,5-4 (26-68 мкмоль/л) мг/дл в каждом соответствующем случае (см. табл. 2).
Поскольку для формирования неконъюгированной гипербилирубинемии общая ферментативная активность UGT1A1 должна быть снижена на >50% от нормы, фенотипическая экспрессия мутаций в этом ферменте требует гомо-зиготности/двойной гетерозиготности, и каждое из этих расстройств наследуется как АуР-признак. Большинство случаев синдрома Криглера-Найяра 1-го и 2-го типов также возникают из-за гомозиготных/двойных гетерозиготных структурных мутаций в пределах кодирующей области.
В западных странах пациенты с синдромом Жильбера обычно гомозиготны по мутации промотора А(ТА)7ТАА; этот полиморфизм обозначен UGT1AP28. Структурные мутации в экзоне 1 UGT1A1, вызывающие умеренное снижение ферментативной активности UGT1A1, были зарегистрированы у некоторых японских пациентов с синдромом Жильбера. На сегодняшний день было идентифицировано по меньшей мере 130 различных мутаций в UGT1A1, обуславливающих возникновение наследственной гипербилирубинемии, в том числе 1-й и 2-й типы синдрома Криглера-Найяра.
Другие исследования у пациентов с неконъюгированной гипербилирубинемией также выявили мутации и полиморфизм во многих дополнительных областях UGT1A, включая его промоторную область, в растворимом белке-носителе SCLO1B1 и в ферментах гемооксигеназы и биливердинредуктазы А, которые влияют на концентрацию билирубина в сыворотке крови. Возникающие в результате сложные генотипы могут представлять риск не только в отношении гипербилирубинемии, но и в отношении восприимчивости к токсичности ЛП, обусловленной глюкуронированием, и, возможно, в отношении различных малозаметных эффектов.
1. Синдром Криглера-Найяра 1-го типа. Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется массивной неконъюгированной гипербилирубинемией, которая возникает в неонатальном периоде, сохраняется на всю жизнь и не имеет эффекта при лечении фенобарбиталом. У большинства пациентов (тип 1А) обнаруживаются дефекты глюкуронидной конъюгации спектра субстратов в дополнение к билирубину в результате мутаций в одном из общих экзонов (2-5) комплекса UGT1.
В меньшей подгруппе (тип 1В) мутация в билирубин-специфическом экзоне А1 ограничивается дефектом конъюгации билирубина.
Синдром Криглера-Найяра 1-го типа могут вызывать 59 структурно разнообразных мутаций UGT1A1; общая особенность этих мутаций заключается в том, что все они приводят к образованию неполноценного фермента.
До появления фототерапии большинство пациентов с данным синдромом умирали от билирубиновой ядерной энцефалопатии (керниктерус) в младенчестве/ раннем детстве. Оптимальное лечение для неврологически интактного пациента включает: 1) фототерапию -12 ч/сут с момента рождения на протяжении всего детства, возможно, в сочетании с переливанием крови и плазмы в неонатальном периоде; 2) использование протопорфирина олова для купирования транзиторных эпизодов повышенной гипербилирубинемии; 3) раннюю трансплантацию печени — до дебюта повреждения ГМ. Плазмаферез может временно предотвращать резкое увеличение билирубина.
2. Синдром Криглера-Найяра 2-го типа. Концентрация билирубина при данном синдроме обычно ниже, а уровень билирубина в плазме крови может снижаться до 3-5 мг/дл (51-85,5 мкмоль/л) при применении фенобарбитала. По меньшей мере 48 различных мутаций UGT1A1 обуславливают возникновение 2-го типа синдрома Криглера-Найяра; все они кодируют билирубин-уридин-5’-дифосфоглюкуронилтрансферазу с заметно сниженной, но обнаруживаемой ферментативной активностью. Хотя ядерная желтуха гораздо реже встречается при 2-м типе синдрома, она может возникнуть в любом возрасте и обычно обусловлена факторами, временно повышающими концентрацию билирубина в плазме выше исходного уровня (например, голодание, интеркуррентные заболевания).
По этой причине часто рекомендуется терапия фенобарбиталом; разовая доза перед сном обычно поддерживает клинически безопасные концентрации билирубина в плазме.
3. Синдром Жильбера. Синдром Жильбера является наиболее распространенной формой наследственной гипербилирубинемии с генотипической распространенностью около 12% и фенотипической распространенностью около 7% среди белого населения. Его высокая распространенность может объяснить частоту легкой неконъюгированной гипербилирубинемии у реципиентов трансплантата печени и то, почему популяционные исследования уровня билирубина имеют тенденцию смещаться в сторону более высоких уровней. Концентрация билирубина в плазме крови чаще всего составляет <3 мг/дл (51 мкмоль/л), хотя часто встречаются как более высокие, так и более низкие значения, причем увеличение в 2-3 раза обычно происходит при голодании и интеркуррентных заболеваниях.
Фенотипическое различие между легким синдромом Жильбера и отсутствием патологии часто размыто. Способность фенобарбитала индуцировать активность печеночных ферментов приводит к нормализации концентрации билирубина и его клиренса. Окислительный метаболизм ЛП и распределение многих, но не всех ксенобиотиков, которые метаболизируются путем глюкуронирования, при синдроме Жильбера кажутся нормальными. Критическим исключением является противоопухолевый ЛП иринотекан, активный метаболит которого (SN-38) специфически глюкуронидируется UGT1A1. У пациентов с синдромом Жильбера прием иринотекана может вызывать трудноизлечимую диарею, миелосупрессию и другие тяжелые токсические эффекты.
Значительные побочные эффекты не были описаны в случае назначения людям с синдромом Жильбера других ЛП, метаболизирующихся путем глюкуронизации.
Хотя синдром Жильбера не имеет четкой связи с другими патологиями, отдельные исследования демонстрируют ассоциацию аллеля UGT1A1*28 со снижением риска ССЗ и специфических опухолевых заболеваний — ассоциация, приписывающаяся сосудорасширяющему и антиоксидантному эффекту билирубина и гемоксигеназы.
б) Неконъюгированная гипербилирубинемия в период новорожденности. У большинства новорожденных развивается легкая неконъюгированная гипербилирубинемия между 2-м и 5-м днями после рождения из-за незрелости печени и низкого уровня UGT1A1. Пиковые уровни билирубина обычно составляют <5-10 мг/дл (85,5-171 мкмоль/л), показатели возвращаются к норме в течение 2 нед по мере созревания механизмов, способствующих распределению билирубина. Недоношенность с гемолизом или без него способствует развитию более высокого уровня билирубина, который может потребовать фототерапии.
Прогестационный стероид 3а, 20β-прегнандиол и некоторые жирные кислоты, содержащиеся в грудном молоке (но не в сыворотке) некоторых матерей, ингибируют конъюгацию билирубина и могут вызывать чрезмерную неонатальную гипербилирубинемию (желтуху грудного молока). Для сравнения: ингибитор UGT1A1, обнаруженный в материнской сыворотке, вызывает преходящую семейную неонатальную гипербилирубинемию (синдром Люси-Дрисколла).
в) Конъюгированная или смешанная гипербилирубинемия. Два фенотипически сходных, но механистически различающихся наследственных расстройства, синдром Дабина-Джонсона и синдром Ротора, характеризуются конъюгированной/смешанной гипербилирубинемией с нормальными значениями других печеночных ферментов (см. табл. 2).
Синдром Дабина-Джонсона является результатом любой из нескольких мутаций в гене, кодирующем АТФ-зависимый каналикулярный органический анионный транспортер MRP2/cMOAT. Лица с синдромом Ротора отличаются одновременным нарушением в работе 2 генов, кодирующих органические анионные транспортирующие полипептиды ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, которые опосредуют обратный захват нижележащими гепатоцитами конъюгированного билирубина, секретируемого в синусоиды через синусоидальный транспортер оттока АВССЗ в более вышележащих гепатоцитах. Процесс секреции с последующим обратным поглощением также участвует в диспозиции метаболитов ЛП и, как полагают, предотвращает локальное насыщение гепатоцитов билирубином и лекарственными конъюгатами.
Несмотря на конъюгированную гипербилирубинемию, пациенты с синдромом Ротора не проявляют признаков холестаза, их можно отличить от лиц без патологии или лиц с синдромом Дабина-Джонсона по 2-5-му увеличению экскреции общего копропорфирина с мочой (см. табл. 2).
Другой отличительной чертой является серо-черный пигмент, который накапливается в цитозольных лизосомальных гранулах при синдроме Дабина-Джонсона и придает печени характерный черный вид. Оба синдрома имеют доброкачественный прогноз и без применения специфической терапии.
Видео этиология, патогенез желтухи (повышения билирубина)
