а) Эпидемиология. Нарушения баланса воды и натрия включают гиповолемию, гиперволемию, гипонатриемию и гипернатриемию. У 15-20% госпитализированных пациентов может развиваться гипонатриемия/гипернатриемия. Среди амбулаторных больных эти нарушения чаще встречаются у пожилых людей и пациентов с полипрагмазией.
Пациенты с ненормальной концентрацией натрия в сыворотке могут иметь гиповолемический, нормоволемический, гиперволемический статус (табл. 1). Гиповолемия, обусловленная дегидратацией/кровотечением, может быть причиной развития постуральных симптомов/шока.
Распространенные причины перегрузки жидкостью включают: СН, почечную дисфункцию и печеночную недостаточность, обычно приводящие к развитию отеков.
б) Контроль объема внеклеточной жидкости. Регуляция объема циркулирующей крови является одним из основных гомеостатических механизмов в организме, и нарушения регуляции объема могут стать причиной ряда клинических состояний, которые ведут к увеличению заболеваемости и смертности. Вода составляет 60% МТ (рис. 1).
Рисунок 1. Состав жидкости организма. Распределение жидкости в организме. Схематическое изображение состава (А) электролитного и (В) жидкостного компартментов организма. А. Концентрация электролита, ммоль/л; внутриклеточные концентрации являются типичными значениями, полученными из миоцитов. Б. Заштрихованные области отражают приблизительный размер каждого компартмента в зависимости от массы тела. У человека нормального телосложения общее содержание воды в организме составляет ~60% от массы тела. Поскольку в жировой ткани низкая концентрация воды, соотношение воды к общей массе тела у людей с ожирением ниже. Относительные объемы каждого компартмента показаны в виде долей; в скобках указаны приблизительные абсолютные объемы компартментов (в литрах) у взрослого человека весом 70 кг. ECF — внеклеточная жидкость; ICF — внутриклеточная жидкость; ISF — интерстициальная жидкость; IVF — внутрисосудистая жидкость; TBW — общее количество воды
Две трети этой воды находится во внутриклеточном пространстве, а остальное составляет пространство внеклеточной жидкости. Почка регулирует содержание хлорида натрия (NaCl/соли), регулируя его экскрецию. В результате она контролирует внеклеточный объем, потому что жажда и регулируемое выделение воды почками поддерживают осмоляльность сыворотки в узком диапазоне.
Гомеостатическая функция почек позволяет достичь этой цели, уравновешивая экскрецию и потребление соли, хотя суточное потребление соли сильно варьирует в зависимости от культурных, социальных и личных факторов.
В стабильном состоянии почечная экскреция соли, по существу, равна потреблению соли, так как внепочечные пути потери соли из организма (например, через потовые железы и ЖКТ) не вносят существенного вклада в поддержание солевого баланса. Когда потребление натрия с пищей резко увеличивается (рис. 2), экскреция соли с мочой в течение первых суток увеличивается лишь наполовину.
Рисунок 2. Динамика экскреции натрия и изменения массы тела у людей после резких изменений суточного потребления натрия. Положительный баланс натрия сохраняется в течение нескольких дней после увеличения потребления соли. Поскольку объем внеклеточной жидкости увеличивается, экскреция натрия увеличивается, пока потребление натрия не снизится. Именно это снижение концентрации натрия в организме и внеклеточной жидкости является стимулом для снижения экскреции натрия
Остальная часть диетического прироста сохраняется в виде положительного баланса натрия. В каждый последующий день увеличенного потребления натрия сохраняется меньшая доля пищевого прироста, поскольку экскреция натрия постепенно увеличивается в течение 3-5 дней, чтобы соответствовать новому уровню потребления.
МТ будет увеличиваться, потому что удерживаемый натрий будет приводить к задержке достаточного для поддержания изоосмоляльности количества воды. Этот положительный баланс натрия и расширение внеклеточного компартмента воды стимулируют постепенное увеличение выведения натрия до тех пор, пока более высокое потребление не будет соответствовать экскреции.
Резкое снижение потребления натрия также не приводит к немедленному эквивалентному снижению экскреции натрия. Отрицательный баланс натрия будет продолжаться в течение нескольких дней, а внеклеточный объем будет уменьшаться до тех пор, пока новое, более низкое потребление натрия не будет соответствовать уменьшению экскреции натрия. Подобные реакции наблюдаются при введении нового источника соли (например, внутривенное введение жидкости)/развитии других путей потери соли (рвота/диарея).
в) Механизмы афферентной регуляции. Для изменения объема в результате изменения экскреции соли должно быть зафиксировано изменение объема внеклеточной жидкости. Колебания объема внеклеточной жидкости стимулируют рецепторы объема и давления, которые воспринимают содружественные изменения внутрисосудистого объема, АД и растяжение сосудистого русла.
Юкстагломерулярный аппарат представляет собой датчик почечного объема, который выделяет ренин при снижении перфузионного давления. Помимо повышения уровня циркулирующего ангиотензина II (см. далее), стимуляция рецепторов ангиотензина II приводит к изменениям локальной концентрации ангиотензина, что значительно снижает экскрецию соли. Объемные рецепторы сонной артерии увеличивают симпатическую стимуляцию в ответ на гипотензию.
Повышенный симпатический тонус сосудистого русла почки снижает экскрецию соли. Почечные симпатики и катехоламины, выделяемые из мозгового вещества надпочечников, стимулируют высвобождение ренина. Предсердия содержат секреторные гранулы, в ответ на увеличение внеклеточной жидкости высвобождающие предсердный ANP, увеличивающие экскрецию соли и вызывающие периферическую вазодилатацию. Активация волюморецепторов, расположенных во внутрипеченочных синусоидах, может играть роль в оценке изменений объема и содержания соли.
г) Механизмы эфферентной регуляции. Некоторые из эфферентных механизмов, такие как РААС и ANP, действуют, частично изменяя клубочковую гемодинамику, которая, в свою очередь, влияет на реабсорбцию соли и воды в проксимальных канальцах. Клубочковая фильтрация управляется балансом двух противоположных сил через клубочковую капиллярную мембрану: разницей гидростатического давления и разницей коллоидно-осмотического давления.
Нормальный клубочковый фильтрат (первичный ультрафильтрат) практически не содержит белка. Когда плазма движется по клубочковому капилляру, концентрация альбумина увеличивается, что приводит к появлению онкотической движущей силы, которая противодействует гидростатическому давлению и снижает СКФ. Когда коллоидно-осмотическое давление увеличивается, чтобы соответствовать гидростатическому давлению (состояние, называемое равновесным фильтрационным давлением), фильтрация прекращается.
Поскольку эфферентная артериола является резистивным сосудом, перитубулярное гидростатическое давление ниже, чем давление в капилляре клубочка. Кроме того, перитубулярное капиллярное онкотическое давление выше, чем гидростатическое давление, потому что не содержащая белка жидкость была удалена фильтрацией.
Этот баланс гидростатических и онкотических сил в перитубулярном капилляре способствует канальцевой реабсорбции жидкости из внеклеточного пространства канальцев обратно в капилляры. Таким образом, изменения клубочковой гемодинамики могут изменить канальцевую реабсорбцию путем изменения онкотического и гидростатического давления в перитубулярном капилляре.
Реабсорбция отфильтрованной жидкости происходит при активном переносе натрия из канальцевого просвета в перитубулярное пространство. Проксимальный каналец достаточно пористый, поэтому он не может поддерживать большие градиенты концентрации или электрические потенциалы. Натрий сбрасывается в межклеточное пространство, что приводит к повышению местного давления. Вода будет выводиться с помощью осмоса через клетки и негерметичные соединения.
Перемещение этой жидкости в перитубулярный капилляр зависит от баланса сил в этом капилляре, который, также определяется различием гидростатических и коллоидно-осмотических сил. Поскольку перитубулярный капилляр имеет более высокую концентрацию белка и более низкое гидростатическое давление, чем обычный капилляр, эти силы способствуют реабсорбции жидкости из межклеточного пространства.
Отфильтрованный натрий пассивно реабсорбируется из просвета канальца в эпителиальную клетку по градиенту концентрации. Затем он активно переносится в боковой межклеточный канал, который напрямую связан с интерстициальным пространством. Если суммарная сила реабсорбции в капилляре уменьшается, кондуктивные и/или геометрические изменения в зоне плотного контакта могут способствовать увеличению обратного тока жидкости в тубулярный просвет, тем самым уменьшая суммарную реабсорбцию.
В принципе экскреция натрия может быть изменена коррекцией фильтруемого/реабсорбированного его количества. На практике при анализе действия предсердного ANP и ангиотензина II необходимо учитывать СКФ и канальцевую реабсорбцию.
1. Ренин-ангиотензин II-альдостерон. Ренин высвобождается из юкстагломерулярного аппарата в ответ на гипотензию или уменьшение внеклеточного объема без развития гипотонии. Адренергическая иннервация также стимулирует выделение ренина в ответ на те же раздражители. Кроме того, Pg, низкое содержание калия в плазме и повышенная доставка натрия в плотное пятно также стимулируют высвобождение ренина.
Ренин превращает ангиотензиноген в ангиотензин I, который, в свою очередь, с помощью фермента, расположенного на поверхности эндотелиальных клеток, превращается в активный гормон ангиотензин II. Ангиотензин II вызывает периферическую вазоконстрикцию и уменьшает экскрецию соли в проксимальных и дистальных канальцах.
Ангиотензин II увеличивает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах, сужая выносящую артериолу, что, в свою очередь, увеличивает фильтрационную фракцию, которая повышает онкотическое давление в перитубулярном капилляре, приводя к усилению реабсорбции натрия. Повышенная его реабсорбция приведет к более высокой концентрации многих растворенных в канальцевой жидкости веществ, включая мочевину.
В зависимости от их способности реабсорбироваться, эти растворенные вещества будут диффундировать из канальцев в большей степени, чем обычно. Поскольку эта диффузия обусловлена градиентом концентрации, уровень АМК* повысится больше, чем предсказывает снижение СКФ. В действительности сывороточное соотношение АМКЕ:креатинин часто повышается, когда уровень ангиотензина повышен. Ангиотензин II также стимулирует обмен натрия и водорода, вызывая тем самым увеличение реабсорбции натрия через клетки.
P.S. * АМК — азот мочевины крови. На практике в РФ определяют уровень мочевины крови [норма 2,5-8,3 ммоль/л (15-50 мг/дл)]. Расчет концентрации АМК можно произвести по следующей формуле: АМК (мг/дл) = мочевина, ммоль/л х 2,8.
Ангиотензин II напрямую стимулирует переносчики натрия в толстой части восходящего колена, дистальных канальцах и в начальном сегменте собирательной трубки. Основным действием ангиотензина II на реабсорбцию натрия является стимуляция высвобождения стероидного гормона альдостерона из клубочковой зоны коры надпочечников. В собирательных трубочках и дистальных извитых канальцах альдостерон приводит к увеличению числа открытых натриевых каналов (а также калиевых), что увеличивает прохождение натрия в клетку и, следовательно, его выход на базолатеральной поверхности с помощью Na+/К+-АТФазы, которая также стимулируется альдостероном.
Количество натрия, абсорбированного под воздействием альдостерона, — 50-100 мЭкв/сут, что составляет <0,5% фильтрованного натрия. Однако поскольку альдостерон действует на последние 50-100 мЭкв, которые избежали абсорбции, это оказывает критическое влияние на почечную экскрецию соли и общий баланс натрия в организме. В отсутствие альдостерона, например как при болезни Аддисона, у пациентов развивается отрицательный солевой баланс с сильным истощением и шоком, если потребление соли не компенсирует эту потерю.
2. Предсердный натрийуретический пептид. ANP представляет собой пептид из 28 аминокислот, который высвобождается из гранулярных включений в правом и левом предсердиях в ответ на перегрузку объемом при их растяжении/после развития предсердной тахиаритмии. Во-первых, ANP ингибирует высвобождение ренина и, таким образом, косвенно ингибирует выработку ангиотензина II.
Во-вторых, он ингибирует выработку альдостерона независимо от наличия ангиотензина II, высокого уровня калия в плазме и повышенного уровня АКГ. В-третьих, он увеличивает СКФ и, следовательно, количество натрия, доступного для выведения. Наконец, ANP непосредственно ингибирует канальцевую реабсорбцию натрия в терминальном сегменте собирательной трубки.
3. Почечные нервы. Почечные нервы напрямую повышают афферентный и эфферентный артериальный тонус и в результате снижают почечный плазменный поток и СКФ, что будет способствовать задержке натрия. Стимуляция этих нервов способствует выделению ренина и ангиотензина, что приводит к задержке соли. Симпатические нейроны присутствуют вблизи проксимального канальца и толстой части восходящего колена, где их стимуляция приводит к увеличению проксимального всасывания натрия, даже если СКФ, уровни ренина и ангиотензина в значительной степени не изменяются.
д) Регуляция объема. Хотя некоторые заболевания сопровождаются потерей соли (например, болезнь Аддисона), большинство клинических проблем связано с чрезмерной ее задержкой. При данной патологии у пациентов на обычной диете выведение необходимого количества соли затруднительно и, как следствие, происходит увеличение внеклеточного объема, который клинически проявляется отеками.
Нарушение, приводящее к чрезмерной задержке соли (и, следовательно, воды), может быть обусловлено прекращением фильтрации или избыточной канальцевой реабсорбцией (чаще всего). Задержка соли обычно наблюдается при СН, циррозе печени и нефротическом синдроме, а также при многих синдромах, которые вызывают острое повреждение почек и ХБП.
1. Сердечная недостаточность (СН). При СН уменьшение прямого сердечного выброса активирует ряд барорецепторов. Результатом являются повышение симпатической активности, активация РААС и повышение уровня ангиотензина II. Сужение эфферентной артериолы увеличивает гидростатическое давление в капиллярах клубочка, но снижает почечный плазмоток. При ранних стадиях СН скорость фильтрации сохраняется. При тяжелой форме заболевания СКФ может быть снижена вследствие сильного снижения эффективного почечного плазмотока.
Однако фильтрационная фракция всегда повышена, потому что снижение плазмотока всегда больше, чем снижение СКФ.
Более низкое перитубулярное капиллярное гидростатическое давление (вследствие сниженной клубочковой фильтрации) и повышенная концентрация альбумина (вследствие повышенной доли фильтрации) способствуют усиленному всасыванию из проксимальных канальцев, что является основной причиной задержки солей при СН. Ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, что, в свою очередь, стимулирует абсорбцию натрия в более дистальном отделе нефрона.
Не все пациенты с СН продолжают задерживать соль. После первоначальной задержки соли увеличение внеклеточного объема может восстановить сердечный выброс почти до нормы, пусть даже и за счет превышения объема внеклеточной жидкости. В этом новом состоянии начальные компенсаторные механизмы будут в значительной степени снижены: уровни ангиотензина и альдостерона снизятся, как и симпатический тонус. В новом устойчивом состоянии экскреция соли будет равна ее потреблению.
Однако, если проявления СН усугубляются, например из-за дальнейшего повреждения миокарда, цикл повторяется. При тяжелой СН пациент остается в состоянии задержки соли с высокой активностью РААС, несмотря на значительное увеличение внеклеточного объема. Следовательно, патофизиология СН состоит из двух фаз. Первая фаза — задержка соли, высокий уровень ренина, ангиотензина и альдостерона, при которых внеклеточный объем будет непрерывно увеличиваться.
Вторая фаза характеризуется нормальной активностью РААС, большим, чем обычно, объемом внеклеточной жидкости и внешним солевым балансом.
4. Цирроз. Цирроз печени всегда сопровождается нарушением экскреции соли с последующим развитием отеков и асцита. Портальная гипертензия приводит к пропотеванию жидкости в БП с последующим истощением внутрисосудистого объема. Периферическая вазодилатация также вызывает уменьшение «эффективного объема плазмы» с последующей задержкой соли.
Как правило, задержка соли предшествует развитию асцита/портальной гипертензии. Основным стимулом является активация волюморецепторов, расположенных во внутрипеченочных синусоидах. Это повышение давления, по-видимому, сигнализирует почкам о задержке соли и воды, что вызывает увеличение объема внеклеточной жидкости. В то время когда почка удерживает натрий, СКФ и почечный плазмоток остаются в норме, как и уровни ренина и ангиотензина в плазме.
Несмотря на то что общий объем плазмы увеличен, емкость висцерального ложа намного больше у пациентов с циррозом, чем у ЗЛ. Если внеорганный объем плазмы истощен или фактически истощен вследствие внутриогранной вазодилатации и увеличения емкости, то механизм удержания соли такой же, как и при простом истощении внеклеточной жидкости.
Развитие асцита обусловлено не только портальной гипертензией. По мере развития цирроза прогрессирующая портальная гипертензия способствует избыточному проникновению жидкости в БП. Альбумин, выделяемый гепатоцитами, попадает в лимфатическую систему, которая доставляет его в грудной проток, а затем в кровоток. Однако при циррозе нарушенная архитектура долек печени приводит к тому, что большая часть альбумина сбрасывается непосредственно в асцитическую жидкость.
Таким образом, хотя концентрация альбумина в асцитической жидкости достаточно низкая, что позволяет ее классифицировать как транссудат, на самом деле она намного выше, чем концентрация альбумина во внесосудистой жидкости в других частях тела. Кроме того, когда синтетическая функция печени снижается, а концентрация сывороточного альбумина падает, низкое онкотическое давление приводит к проникновению жидкости в интерстициальное пространство. Гиповолемия по любой из этих причин способствует задержке соли за счет увеличения уровней ангиотензина II и альдостерона.
5. Нефротический синдром и гломерулонефрит. Иммуноопосредованное повреждение клубочков приводит к протеинурии и почти всегда к задержке соли. При значительной протеинурии развивается нефротический синдром.
У большинства взрослых с нефротическим синдромом объем плазмы нормальный или даже увеличенный. Уровень ренина низок, но задержка соли, вероятно, является основным фактором, который вызывает увеличение объема плазмы. У многих из этих пациентов СКФ снижается; поскольку выведение соли зависит от адекватности нагрузки на фильтрующую систему, при тяжелом гломерулонефрите отмечается неспособность вывести большое количество соли. Однако у многих пациентов наблюдается задержка соли даже при нормальном уровне СКФ.
Повышенная проницаемость клубочков, которая вызывает протеинурию при этих заболеваниях, увеличивает фильтрацию циркулирующих протеаз, активизирующих эпителиальный натриевый канал в собирательных трубочках, тем самым увеличивая реабсорбцию натрия.
6. Взаимодействие ангиотензина II и простагландинов. Ангиотензин II связывается с рецепторами подтипа 1А в выносящей артериоле, где он активирует фосфолипазу С, вызывая тем самым высвобождение инозитолтрифосфата, что, в свою очередь, вызывает высвобождение внутриклеточного кальция с последующим сужением сосудов. Однако другим продуктом фосфолипазы является арахидоновая кислота, которая приводит к образованию сосудорасширяющих Pg. Это явление объясняет задержку соли, которая обычно наблюдается при применении НПВС, являющихся ингибиторами синтеза Pg.
У пациентов с гиповолемией или состоянием, сопровождающимся отеками, задержка соли может быть более выраженной и являться признаком острого повреждения почек.
е) Регуляция осмоляльности жидкостей организма. Осмоляльность, вероятно, является наиболее строго регулируемым физиологическим параметром человека, и разумные колебания суточного потребления воды не изменяют осмоляльность на >0,5%. Вода свободно проникает через большинство клеточных мембран, поэтому осмотических градиентов между жидкостными компартментами организма не существует. Единственным исключением из этого общего правила является мозговое вещество почки, где осмолярность намного выше, чем в других частях тела, что помогает концентрировать мочу.
Наличие большого семейства водных каналов (аквапоринов) во всех клеточных мембранах позволяет воде диффундировать в клетки, когда изменяется внеклеточная осмолярность.
Таким образом, употребление большого объема воды сопровождается снижением внеклеточной осмоляльности, что приводит к диффузии воды в клетку. Этот обмен вызывает увеличение объема клеток, которое обычно хорошо переносится с помощью компенсаторных механизмов, за исключением клеток, заключенных в нерастяжимые структуры, например ГМ.
ж) Концентрация натрия в сыворотке как отражение содержания воды. Осмотическое давление измеряется как сумма всех растворенных веществ (в молях/их эквивалентах) в данном объеме жидкостей организма (в литрах). Наиболее легко измеряемой жидкостью организма является плазма, и приблизительное представление об осмотическом давлении можно получить путем измерения концентрации натрия, поскольку натрий и его противоионы (хлорид и бикарбонат) составляют 90% осмоляльности.
За некоторым исключением нормальная концентрация натрия отражает нормальную осмоляльность. Таким образом, клинические состояния низкой/высокой осмоляльности часто называют гипо-/гипернатриемией соответственно. Хотя эта терминология предполагает, что проблема связана с натрием, регуляция осмотического давления полностью зависит от регуляции содержания воды, а не содержания натрия. У пациента с гипонатриемией общее содержание натрия в организме может быть высоким, низким и нормальным, но с точки зрения осмолярной регуляции содержание воды всегда высокое.
Общее содержание натрия в жидкостях организма наиболее тесно связано с общим внеклеточным объемом, а его концентрация связана с осмоляльностью/содержанием воды.
Баланс потребления и экскреции воды относительно потребления и экскреции натрия определяет осмоляльность сыворотки. Свободная вода — это объем воды без натрия, если изотонический раствор натрия исключен. К примеру, 1,0 л полунормального раствора натрия хлорида равняется 0,5 л изотонического раствора натрия хлорида и 0,5 л свободной воды, поэтому инфузия 1,0 л полунормального изотонического раствора натрия хлорида увеличивает содержание свободной воды на 0,5 л.
Осмоляльность жидкости в организме (измеренная в сыворотке) отражает баланс поступления свободной воды по сравнению с ее выделением. Выделение почками свободной воды регулируется; в стабильном состоянии оно должно равняться разнице поступления свободной воды и внепочечных потерь. Потребление свободной воды равняется совокупности приема внутрь и внутривенного введения. Потери воды, обусловленные внепочечными механизмами, включают потери с кожей, выдыхаемым воздухом, калом.
з) Изменчивость уровней потребления воды и внепочечных потерь. Потребность в питье зависит от жажды и сложившихся привычек. Жажда стимулируется повышением осмотического давления жидкостей организма и неосмотическими факторами, такими как гипотензия или снижение объема плазмы. Последние раздражители могут доминировать, и жажда, которая утоляется только гипотоническими жидкостями, может усиливаться, несмотря на наличие гипоосмолярности.
Незаметные потери увеличиваются с повышением температуры окружающей среды, лихорадкой и обширным повреждением кожи, например при ожогах. Эти изменения могут быть очень большими; например, максимальная скорость потоотделения составляет ~1 л/ч.
Почечное выведение свободной воды зависит от объема мочи и концентрации растворенных в ней веществ. В проксимальных канальцах, где реабсорбируется >60% клубочкового фильтрата, проницаемость для воды настолько высока, что осмотическое давление в конце сегмента подобно плазменному. Объем клубочкового фильтрата, который достигает петли Генле, зависит от СКФ и степени реабсорбции в проксимальных канальцах.
Когда жидкость протекает через толстую часть восходящего колена, активная реабсорбция солей в сочетании с низкой водопроницаемостью вызывает разбавление канальцевой жидкости. Реабсорбируемые соли (без большого количества воды) сбрасываются в мозговое вещество, создавая тем самым гиперосмолярный участок. Этот градиент обеспечивает движущую силу для реабсорбции воды из собирательной трубочки. По мере того как толстая часть восходящего колена заканчивается и начинается дистальный каналец, который называется кортикальным сегментом длинной петли, реабсорбция соли в присутствии низкой водопроницаемости продолжает снижать осмоляльность мочи до 1/3 осмоляльности плазмы. Объем гипотонической жидкости, достигающей собирательной трубочки, составляет ~25 л/сут.
Если собирательная трубочка относительно непроницаема для воды, то большая часть этого объема может выводиться из организма. С другой стороны, если она полностью проницаема и медуллярный градиент концентрации не нарушен, то вода максимально реабсорбируется и выходит только небольшой объем концентрированной мочи (~0,5 л при 1200 мОсм/л). Проницаемость собирательных трубочек регулирует аргинин-вазопрессин, АДГ.
АДГ синтезируется в супраоптических и паравентрикулярных ядрах, где он находится в сборке с некоторыми нейрофизинами и накапливается в нейрогипофизе. Жажда определяется межуточными клетками, которые чередуются с клетками, синтезирующими АДГ. Гипоталамические осморецепторы изменяют высвобождение АДГ в ответ на очень небольшие изменения в осмоляльности плазмы. Однако ниже определенной осмоляльности плазмы уровень АДГ дальше не снижается.
Это значение, индивидуальное для каждого человека, представляет собой заданную точку осмостата. АДГ высвобождается в кровоток, где он имеет короткий период полураспада. Он активирует 2 типа рецепторов, связанных с G-белком: VI, обусловливающий вазоконстрикцию в гладких мышцах сосудов, и V2, экспрессируемый в основных клетках собирательной трубочки в почке. Мембрана этих клеток, обращенная в просвет канальца, относительно непроницаема для воды.
Тем не менее активация рецепторов V2 с помощью АДГ вызывает включение специфического водного канала, аквапорина 2, в люминальную мембрану кортикального и медуллярного отделов собирательной трубочки, что приводит к увеличению всасывания воды по осмотическому градиенту.
Другие факторы также могут стимулировать высвобождение АДГ. Гипотензия, СН, цирроз печени и уменьшение внутрисосудистого объема стимулируют высвобождение АДГ путем активации рецепторов каротидного синуса и левого предсердия. Уменьшение внеклеточного объема вызывает уменьшение осмостата, но укрепляет связь между секрецией АДГ и осмоляльностью. По сравнению с нормоволемическим пациентом такая же осмоляльность плазмы у человека со сниженным объемом внеклеточной жидкости вызывает выработку большего количества АДГ.
1. Гипоосмолярные состояния. Гипонатриемия обычно указывает на гипоосмолярность, но есть два исключения. Во-первых, при выраженной гиперлипидемии водная часть плазмы уменьшается. Поскольку натрий присутствует только в водной фазе, его концентрация снижается (псевдогипонатриемия). Во-вторых, концентрация натрия в сыворотке может быть низкой при гипергликемии; поскольку глюкоза с трудом попадает в клетки у пациентов с СД, она забирает воду из клеток, что приводит к снижению концентрации натрия в сыворотке. Однако сыворотка является гиперосмолярной вследствие повышенной концентрации осмотически активной глюкозы.
Анализ каждого случая истинной (гипоосмолярной) гипонатриемии должен учитывать потребление и выведение: повышение поступления свободной воды за вычетом внепочечных потерь или уменьшение выведения свободной воды почками или их сочетание.
Способность нормальной почки выделять свободную воду в нормальных гемодинамических условиях велика — ~20 л/сут. Лишь в редких случаях, например при психогенной полидипсии, может развиться гипонатриемия просто за счет увеличения потребления воды. Отличительной чертой психогенной полидипсии является гипонатриемия с максимально разбавленной мочой (осмоляльность значительно <100 мОсм/кг). В большинстве случаев гипонатриемии хорошая способность почек выделять свободную воду нарушается, поэтому даже нормальное потребление воды может усугубить гипонатриемию.
2. Контроль разведения мочи. Для того чтобы почка производила большой объем мочи, до дистального канальца должен доходить достаточный объем. Олигоанурическое острое повреждение почек и запущенные стадии ХБП представляют собой клинические ситуации, в которых низкая СКФ ухудшает доставку необходимого объема ультрафильтрата. При гипотензии, снижении внеклеточного объема и состояниях, сопровождающихся отеками вследствие недостаточного артериального наполнения, повышенная реабсорбция в проксимальных канальцах приводит к уменьшению поступления жидкости в дистальный каналец. Однако само по себе снижение поступления жидкости является относительно незначительным фактом по сравнению с сопутствующим повышением АДГ.
Для образования разбавленной мочи соль должна быть реабсорбирована, а вода оставлена в мочевом пространстве благодаря активным транспортным процессам в здоровых клетках. Для выведения больших объемов разбавленной мочи каналец должен оставаться непроницаемым после ее образования. Для достижения этой цели секреция АДГ должна быть подавлена.
Выработка АДГ может стимулироваться в ответ на осмотические/объемные изменения. Гипотензия, уменьшение внеклеточного объема и состояния, сопровождающиеся появлением отеков (СН, цирроз печени, нефротический синдром), связанные с недостаточным наполнением артериального русла, могут вызывать повышение уровня АДГ (табл. 2). Он также повышается при гипотиреозе и гипокортицизме, особенно когда тот вызван гипопитуитаризмом. У этих пациентов сниженный сердечный выброс способствует формированию объемного стимула для секреции АДГ, даже при наличии признаков эуволемии при физикальном обследовании. Некоторые диуретики (например, тиазиды) оказывают свое действие, снижая абсорбцию соли в дистальном канальце.
Тяжелая гипокалиемия снижает перенос натрия из клеток почечных канальцев и, следовательно, уменьшает количество реабсорбируемой соли. Кроме того, такие ЛП, как хлорпропамид, увеличивают высвобождение АДГ, тем самым нарушая экскрецию воды, и повышают чувствительность почечных канальцев к АДГ. При увеличении чувствительности канальца даже при небольшом потреблении воды может развиться гипонатриемия. Наконец, совокупность расстройств, обусловленных повышением АДГ в отсутствие объемных стимулов/воздействия ЛП, сгруппирована под названием «синдром неадекватной секреции АДГ» (табл. 3).
3. Гипоосмоляльность вследствие объемных нарушений. В таких условиях, как снижение внеклеточного объема или истощение эффективного объема плазмы, например при СН/циррозе печени, способность почки вырабатывать большие количества разбавленной мочи нарушается. Это нарушение включает два дефекта: АДГ секретируется несмотря на гипоосмоляльность, и, в меньшей степени, возникает неадекватная транспортировка тубулярной жидкости в собирательной трубочке.
Афферентные механизмы в каждой из этих клинических ситуаций стимулируют выделение ренина и образование ангиотензина II. Следовательно, объем жидкости, которая покидает проксимальный каналец и направляется в петлю Генле, будет меньше, чем количество, поступающее в петлю в состояниях гиперволемии. Поэтому количество свободной воды, которая может быть сформирована и позже выделена, уменьшится даже при нормальной функции петли Генле. Поскольку количество воды и соли, реабсорбированное в проксимальных канальцах, больше, чем обычно, тубулярная концентрация других веществ, для которых проницаемость меньше водной, тоже будет увеличиваться.
Поскольку мочевина и мочевая кислота способны к диффузии через тубулярную мембрану, они будут реабсорбироваться в гораздо большей степени, чем обычно, потому что трансмембранный градиент значительно выше, чем в норме. Следовательно, в этих ситуациях концентрация мочевины и мочевой кислоты в плазме имеет тенденцию возрастать.
При всех этих состояниях — уменьшении внеклеточного объема, СН и циррозе печени — секреция АДГ увеличивается благодаря активации волюморецепторов. Таким пациентам требуются более низкая осмоляльность для подавления секреции АДГ и более высокие уровни АДГ при осмолярности выше заданной точки. Этот высокий уровень АДГ, который является доминирующим фактором для развития осмотической гипотензии в этих условиях, будет дополнительно уменьшать выделение свободной воды и усиливать гипонатриемию.
Уменьшение объема выделяемой разбавленной мочи не приведет к осмотической гипотонии, если количество потребляемой пациентом воды не превышает количества выделяемой. Для данного дефекта экскреции воды степень гипоосмоляльности пропорциональна потреблению воды. При снижении внеклеточного объема и СН активируется механизм жажды с последующим увеличением потребления жидкости. То есть не только снижено выделение воды, но и повышено ее потребление.
- Болезнь Аддисона. Гипоальдостеронизм обычно обусловливает гипонатриемию, в значительной степени вследствие гиповолемии, являющейся характерной чертой этого заболевания. Гиповолемия возникает в результате уменьшения реабсорбции соли в собирательной трубочке из-за отсутствия альдостерона. В отличие от других пациентов с гиповолемией, у этих пациентов экскреция натрия с мочой будет высокой. Развитию гипонатриемии также может способствовать дефицит ГКС.
- Гипонатриемия, спровоцированная тиазидами. Гипонатриемия, вызванная приемом тиазида, является наиболее частым видом гипонатриемии, вызванной ЛП, встречается у ~9% получающих это лечение пациентов. Тем не менее диуретики являются одними из самых широко используемых ЛП, поэтому абсолютное количество подвергающихся негативному воздействию пациентов огромно. Большинство из них составляют пожилые женщины; гипонатриемия у них обычно вызывает соответствующее увеличение жажды и задержку воды в результате гиповолемии.
По меньшей мере у 50% пациентов причина этого побочного эффекта обусловлена полиморфизмом, который снижает активность переносчика Pg, тем самым позволяя молекулам, которые обычно продуцируются основными клетками, оставаться в моче и активировать сигнальный путь, что вызывает повышенную водопроницаемость. Таким образом, собирательная трубочка, которая обычно непроницаема для воды в отсутствие АДГ, теперь обладает определенной водопроницаемостью. Тиазиды уменьшают образование свободной воды вследствие ингибирования реабсорбции натрия в собирательной трубочке.
Кроме того, небольшая гиповолемия, обусловленная приемом тиазидов, снижает транспорт жидкости из проксимальных канальцев, еще больше уменьшая объем разбавленной мочи, вырабатываемой почкой.
- Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС). НПВС ингибируют синтез Pg, которые ингибируют действие АДГ в собирательной трубочке. Таким образом, НПВС повышают чувствительность канальца к АДГ. Этот эффект сам по себе не влияет на реабсорбцию свободной воды при нормальном уровне вазопрессина, повышение которого часто встречается у пациентов с гиповолемией. Кроме того, Pg усиливают действие ангиотензина II. Когда НПВС назначают пациентам с гиповолемией и повышенным уровнем ангиотензина II, эффект ангиотензина II усиливается, фракция фильтрации увеличивается, проксимальная канальцевая реабсорбция воды увеличивается, а транспорт воды к дистальным отделам уменьшается. В результате экскреция свободной воды уменьшается.
4. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. При постоянном потреблении соли и низком потреблении воды изменение уровня АДГ не вызывает серьезных отклонений. Однако если потребление воды увеличивается в отсутствие пропорционального увеличения экскреции, ее задержка вызывает увеличение МТ. Осмоляльность плазмы и, следовательно, концентрация натрия в сыворотке крови снижаются. Увеличение МТ сопровождается увеличением экскреции соли.
Если потребление воды затем снижается, солевой диурез прекращается. Таким образом, задержка воды вызывает увеличение выведения соли.
Если большие объемы воды попадают в организм при наличии высоких концентраций АДГ, в собирательной трубочке петли Генле будут реабсорбироваться большие объемы разбавленной мочи. Реабсорбируемая вода будет задерживаться и распределяться в различных жидкостных компартментах, это приведет к снижению осмотического давления жидкостей организма, что выявляется при измерении осмоляльности плазмы или концентрации натрия в сыворотке, оба значения будут низкими. Две трети задержавшейся воды попадет в клетки, а одна треть останется во внеклеточном пространстве.
Поскольку объем воды невозможно снизить, объем внутрисосудистого пространства будет увеличиваться. Субклиническое увеличение внеклеточного объема (при физикальном осмотре пациент выглядит эуволемическим) приведет к снижению реабсорбции соли. Механизмы обратны тем, которые вызывают задержку соли при гиповолемии. При увеличении объема ангиотензин II и альдостерон будут подавлены, почечный плазмоток и клубочковая фильтрация будут иметь тенденцию к превышению нормы, а фракция фильтрации будет снижена.
Количество жидкости, реабсорбированной в проксимальных канальцах, будет меньше, а растворенные вещества, такие как мочевина и мочевая кислота, будут более разбавленными и, следовательно, с меньшей вероятностью способны к диффузии в канальце. Уровень креатинина в плазме также будет нормальным или немного сниженным, что свидетельствует о небольшом увеличении СКФ.
Синдром неадекватной секреции АДГ (см. табл. 3) наблюдается при опухолях, секретирующих АДГ. При различной патологии легких и расстройствах ЦНС секреция АДГ увеличивается по неизвестным причинам. Некоторые ЛП также способны вызвать развитие данного синдрома.
з) Гипоосмоляльность вследствие эндокринных нарушений при эуволемии. Несколько проблем могут привести к снижению экскреции воды у пациентов с гипотиреозом, обычно имеющих высокий уровень АДГ, возможно, вследствие снижения сердечного выброса. Однако гипоосмоляльность часто непропорциональна объективным симптомам снижения сердечного выброса. Тиреоидный гормон необходим для поддержания оптимального количества натриевых насосов в почках. Поскольку реабсорбция соли в восходящем колене петли Генле зависит от переноса натрия, большее его количество будет потеряно с мочой.
Дефицит ГКС, особенно при гипопитуитаризме, приводит к увеличению высвобождения АДГ. Сердечный выброс снижается, но, как и в случае с гипотиреозом, этому, вероятно, способствует необъемная стимуляция АДГ.
Видео физиология водно-солевого баланса - профессор, д.м.н. П.Е. Умрюхин
