Мукоромикоз* — общий термин, используемым для описания инфекций, обусловленных мукоромицетами, принадлежащими к порядку Mucorales, микроскопическими грибами.
P.S. * Разногласий с национальным руководством по дерматовенерологии нет. Дерматовенерология: национальное руководство. Краткое издание / под ред. Ю.С. Бутова, Ю.К. Скрипкина, О.Л. Иванова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 896 с.
Альтернативный термин, используемый для описания этих жизнеугрожающих инфекций, «зигомикоз» уже является менее точным понятием с учетом недавних изменений в таксономической классификации (с учетом молекулярных методик), в рамках которых был устранен класс Zygomycetes (а в подтипе Mucormycotina появился порядок Mucorales). Мукоромицеты обычно вызывают агрессивные, зачастую смертельные ангиоинвазивные инфекции с острым началом, особенно у ИКП.
а) Эпидемиология. Мукоромицеты встречаются по всему миру; их часто обнаруживают в разлагающихся органических субстратах. Истинная частота мукоромикоза неизвестна и, вероятно, недооценивается из-за сложностей прижизненной диагностики. Относительная частота разных родов среди возбудителей мукоромикоза разнится. При анализе >900 зарегистрированных случаев наиболее частыми микробиологически подтвержденными возбудителями оказались Rhizopus (47%), Mucor (18%), Cunninghamella bertholletiae (7%), Apophysomyces elegans (5%), Absidia (5%), Saksenaea (5%) и Rhizomucor pusillus (4%).
Некоторые мукоромицеты характеризуются специфическими особенностями в отношении географической локализации и определенных пациентов. Например, термофильные грибы Saksenaea vasiformis elegans обладают специфической географической тропностью, что установлено по данным вскрытия жертв боев в Афганистане, у которых при жизни развивались некротизирующие инфекции мягких тканей. Крупные природные катастрофы также сопровождаются быстро прогрессирующими некротизирующими инфекциями мягких тканей, обусловленными редко выделяемыми видами (например, инфекции Apophysomyces elegans у жертв урагана в городе Джоплин в 2011 г.).
К классическим факторам риска развития мукоромикоза относят гемобластозы, трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и органов, неконтролируемый СД, ДКА, недоношенность, травмы и ожоги, а также (очень редко) употребление в/в наркотических веществ. Нозокомиальные инфекции кожи и мягких тканей могут развиваться в области операционных ран и местах введения ЦБК. Наконец, «прорывной» мукоромикоз все чаще наблюдаются у пациентов с лейкозами и реципиентов гемопоэтических стволовых клеток, получающих ЛП для лечения аспергиллеза, в частности вориконазол (который неактивен против мукоромицетов).
б) Патофизиология. Мукоромицеты — сапрофитные, быстрорастущие грибы. Ангиоинвазивный рост обусловливает инфаркты и некрозы окружающих тканей, которые относятся к ключевым признакам мукоромикоза. Главные пути инфицирования — вдыхание, заглатывание и заражение через кожу, при этом наиболее частым путем является вдыхание спор из окружающей среды. Кожная или чрескожная передача инфекции происходит при травматическом нарушении кожных барьеров, и она считается наиболее важным механизмом передачи у лиц с нормальным иммунитетом.
Инфицирование через ЖКТ, хотя и встречается нечасто, отмечается у пациентов, повторно заглатывающих споры при тяжелой недостаточности питания, вместе с несъедобными веществами (пикацизм), загрязненными травяными/гомеопатическими ЛП или таблетками аллопуринола.
У ЗЛ иммунитет предотвращает прорастание грибковых спор, если инфицирующая доза невелика. Для развития инвазивной инфекции споры должны преодолеть механизмы врожденного и адаптивного иммунного ответа, чтобы прорасти с образованием гиф. Дефекты активности фагоцитов, обусловленные их недостаточным количеством (то есть нейтропенией), и их функциональные дефекты, обусловленные ГКС, гипергликемией и/или ацидозом, провоцируют неконтролируемую пролиферацию мукоромицетов из-за отсутствия координированного эффективного иммунного ответа [6]. У ИКП мукоромикоз зачастую носит диссеминированный характер и сопровождается высокой летальностью.
Свободное железо является важным фактором патогенеза мукоромикоза, о чем свидетельствует предрасположенность пациентов с перегрузкой железом к этой инфекции. Эти пациенты зачастую получают терапию хелаторами железа, например дефероксамином. Перегрузка железом и применение дефероксамина являются факторами риска ангиоинвазивного мукоромикоза. Rhizopus oryzae может использовать дефероксамин в качестве ксеносидерофора с образованием ферриоксаминового комплекса и получения большего количества железа для утилизации. Обнадеживает тот факт, что новые ЛП для лечения перегрузки железом (например, деферазирокс) не приводят к повышению риска мукоромикоза.
Напротив, в рамках доклинических моделей деферазирокс демонстрирует непосредственный фунгицидный эффект в отношении мукоромицетов вследствие лишения микроорганизмов железа.
Неконтролируемый СД-1/СД-2 исторически считается ведущим предрасполагающим фактором (регистрируется в 36-88% всех случаев мукоромикоза). В частности, пациенты с СД и ДКА особенно подвержены мукоромикозу. В нормальной сыворотке крови человека рост R. oryzae невозможен, но вполне возможен в сыворотке крови больных СД. Ацидоз нарушает нормальную ингибирующую активность сыворотки, ослабляя способность трансферрина связывать железо из мукоромицетов. Кроме того, у больных СД и ДКА развивается количественное и качественное нарушение функции нейтрофилов и макрофагов, что может играть роль в патогенезе мукоромикоза.
в) Клинические проявления. Клиническая картина мукоромикоза зависит от иммунологического статуса пациента и сопутствующих заболеваний. В частности, мукоромикоз легких наиболее часто возникает у пациентов с нейтропенией или получающих терапию ГКС (например, реципиенты трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток и органов). Напротив, риноорбитальный или риноцеребральный мукоромикоз типичен для пациентов с ДКА.
Наконец, мукоромикоз кожи и мягких тканей обычно наблюдается у иммунокомпетентных и ИКП после травм или ожогов, приводящих к нарушению целостности кожи и/или повреждению ПЖК. С учетом клинической картины можно выделить шесть вариантов мукоромикоза: 1) риноцеребральный; 2) легочный; 3) кожи и мягких тканей; 4) ЖКТ; 5) диссеминированный; 6) редкие. Описание этих вариантов мукоромикоза представлено далее.
1. Риноцеребральный мукоромикоз. Риноцеребральный мукоромикоз характеризуется развитиием инфекции в околоносовых пазухах после вдыхания спор мукоромицетов и распространения ее в глазницу (риноорбитальная форма) или ГМ (риноцеребральная форма), особенно у больных ДКА и пациентов с глубокой нейтропенией. Наиболее частым является риноцеребральный мукоромикоз. Ранние объективные и субъективные симптомы мукоромикоза пазух фактически неотличимы от бактериального синусита. К распространенным симптомам относят боль в пазухах, чувство заложенности, головную боль, боль в ротовой полости, отологические симптомы, а также гипосмию/аносмию. Пораженные ткани приобретают красный, затем фиолетовый и, наконец, черный оттенок из-за тромбозов и некроза.
Некротический струп в носовой полости и на носовых раковинах, мягких тканях лица, а также экзофитные или некротические поражения твердого нёба являются признаками обширной, быстропрогрессирующей инфекции. Болезненный черный струп на нёбе или слизистой носа является классическим диагностическим, но поздним признаком. Отсутствие данного признака не исключает риноцеребрального мукоромикоза, поскольку некротические поражения носа или нёба отмечают лишь у 50% пациентов в течение 3 дней от начала инфекции. Нередко при осмотре пациента обнаруживают распространение на периорбитальную область.
К объективным и субъективным симптомам поражения периорбитальной области и глазницы относятся периорбитальный отек, пресептальная и/или глазничная флегмона, проптоз, хемоз, нарушение зрения или быстропрогрессирующая наружная офтальмоплегия, диплопия, гангрена века, отслойка сетчатки, эндофтальмит. Также у пациентов с риноорбитальным или риноцеребральным мукоромикозом может развиваться паралич тройничного или другого ЧМН, что соответствует гистологическим признакам (периневральная инвазия). Инфекция может быстро прогрессировать через кавернозные синусы в ЦНС, обусловливая тромбозы кавернозного синуса и внутренней сонной артерии.
Кровянистые выделения из носа могут быть единственным симптомом, указывающим на то, что инфекция проникла через носовые раковины в ГМ. У пациентов с распространенной инфекцией могут возникнуть нейропатия ЧМН и/или нарушение сознания; деструкция костей; тромбозы артерии сетчатки, внутренней сонной артерии, кавернозного и (реже) сагиттального синусов; некроз лобной доли; эпидуральные и субдуральные абсцессы и/или аневризма базилярной артерии.
Обзорная рентгенография и анализ ЦСЖ обладают недостаточной чувствительностью в диагностике риноцеребрального мукоромикоза. КТ и МРТ более эффективны для выявления поражения мягких тканей вокруг оболочек нервов и костной деструкции. На КТ зачастую можно увидеть утолщение слизистой оболочки синусов, уровни воздуха и жидкости, костные эрозии. Утолщение стенок глазницы можно обнаружить раньше при помощи МРТ. КТ и МРТ глазниц на начальных стадиях мукоромикоза могут не демонстрировать изменений, что подчеркивает важность серийных исследований в рамках контроля прогрессирования заболевания.
Утолщение внеглазничных мышц зачастую является первым признаком поражения глазницы, при обнаружении которого необходимо срочное назначение эмпирической противогрибковой терапии с последующей хирургической ревизией или биопсией.
Точная диагностика, срочное медикаментозное и хирургическое вмешательство критичны из-за быстрого прогрессирования инфекции. Окончательную диагностику некротических поражений при помощи биопсии и гистологической оценки следует провести как можно скорее, поскольку время до начала лечения напрямую влияет на исход. В рамках анализа 929 документированных случаев мукоромикоза летальность распределилась следующим образом: при риноцеребральном мукоромикозе — 62%, синоорбитальном — 24%, изолированном поражении пазух — 16%. Изолированный синусит можно вылечить полностью при своевременном хирургическом вмешательстве и адекватной противогрибковой терапии.
2. Легочный мукормикоз. Клинические проявления легочного мукоромикоза неотличимы от таковых инвазивного легочного аспергиллеза. У пациентов может развиваться устойчивая к АБТ широкого спектра действия лихорадка, непродуктивный кашель и прогрессирующая одышка. Реже отмечают плевритическую боль в ГК, кровохарканье и плеврит. При инвазии крупных легочных кровеносных сосудов может развиться массивное, потенциально смертельное кровотечение. Легочный мукоромикоз может прогрессировать с инвазией смежных органов, проникая через несколько тканевых слоев, в том числе диафрагму, грудную стенку и плевру (см. рис. ниже).
Обширный прогрессирующий легочный мукоромикоз у пациента с активным лейкозом и нейтропенией. Типичное распространение инфекции через несколько слоев тканей до трахеи (с образованием свища) и средостения (А), а также позвоночника (В). Также представлены гистологические характеристики глубокого некроза и кровоизлияний, видны несептированные гифы мукоромицета на широком основании (C, D). Результаты посева образца тканевого биоптата оставались отрицательными. Пациент умер спустя 3 нед после установления диагноза, несмотря на применение высоких доз липидной формы амфотерицина В и адъювантной иммунной терапии
К признакам, позволяющим отличить легочный мукоромикоз от инвазивного легочного аспергиллеза, относятся наличие синусита, предшествующая терапии противогрибковыми ЛП активными против Aspergillus spp., но не мукоромицетов (например, вориконазолом и эхинокандинами), а также стабильное отсутствие галактоманнана в сыворотке крови. В редких случаях легочный мукоромикоз может проявляться эндобронхиальным поражением или поражением трахеи с менее фульминантным течением, особенно у пациентов с СД.
Трахеобронхиальный мукоромикоз может обусловливать обструкцию ДП или эрозирование крупных легочных кровеносных сосудов с развитием смертельного кровотечения. К наиболее распространенным симптомам относятся лихорадка, кашель, одышка и кровохарканье. У иммунокомпетентных пациентов легочный мукоромикоз может проявляться в виде атипичных, медленно прогрессирующих форм. Подобно Aspergillus spp., мукоромицеты могут образовывать мицетомы в существующих легочных полостях, обусловливая медленно некротизирующую пневмонию и синдромы гиперчувствительности. Исследователи установили, что Rhizopus spp. приводит к развитию аллергического альвеолита среди фермеров или работников пилорам («болезнь лесопилыциков»).
В большинстве случаев диагноз устанавливают с помощью трансбронхиальной или трансторакальной биопсии. Поскольку при аспергиллезе ЛП первой линии является неактивный против мукоромицетов вориконазол, невозможность своевременно подтвердить легочный мукоромикоз и назначить требуемую противогрибковую терапию (например, липосомальный амфотерицин В) значительно ухудшает исход.
3. Мукоромикоз кожи и мягких тканей. Мукоромикоз кожи и мягких тканей обычно возникает у пострадавших с тяжелыми травмами кожи и мышц. Он начинается с гиперемии и индурации кожи в области травмы, прогрессируя до некроза с черным струпом. Инфекция кожи может быстро распространяться на глубокие фасциальные и мышечные слои. Некротизирующий фасциит встречается редко и характеризуется неблагоприятным прогнозом. Пациенты с нейтропенией особенно подвержены инвазии лимфатических и кровеносных сосудов с развитием инфарктов, некрозов и последующей диссеминацией.
При диссеминированном мукоромикозе кожа считается менее часто встречающейся локализацией вторичного инфицирования по сравнению с инфекциями, обусловленными гиалогифомицетами (например, Fusarium или Scedosporium spp.). Даже с учетом этого факта поражения кожи у пациентов с подозрением на мукоромикоз повышают вероятность развития диссеминированного заболевания, при этом требуется проведение срочного и тщательного клинического обследования. Поскольку ДД некротических поражений кожи достаточно обширна (особенно у пациентов с нейтропенией), биоптаты следует получить из центра поражения, забирая их до глубины ПЖК. Иссечение и хирургическая обработка поражений кожи и мягких тканей вкупе с системными противогрибковыми ЛП, а также ГБО могут снизить летальность.
4. Мукоромикоз желудочно-кишечного тракта. Первичный мукоромикоз ЖКТ встречается редко. Он может проявляться некротизирующим энтероколитом, а также поражением любого отдела ЖКТ, сопровождаясь летальностью >85%. В первую очередь он развивается у пациентов с недостаточностью питания и недоношенных младенцев; наиболее частой локализацией поражений у них является желудок, затем ободочная и слепая кишка. Также могут поражаться печень, селезенка и ПЖЖ. Описаны абсцессы печени, развивающиеся после употребления травяных ЛП, загрязненных Mucor indicus. Мукоромицеты могут проникать в стенку кишечника и кровеносные сосуды, что обусловливает перфорацию кишечника, перитонит и массивные ЖКК.
У пациентов с нейтропенией диссеминация инфекции в ЖКТ, вероятно, более распространена по сравнению с предшествующими оценками, поскольку 75% мукоромикоза ЖКТ диагностируют посмертно. К объективным и субъективным симптомам мукоромикоза ЖКТ относят лихорадку, вздутие живота, тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, мелену, рвоту с кровью, гематохезию, а также опухолеподобные поражения аппендикса и подвздошной кишки. В мире регистрируют все больше случаев мукоромикоза ЖКТ у ИКП.
5. Диссеминированный мукоромикоз. Диссеминированный мукоромикоз не всегда диагностируют при жизни. Наибольший риск данной патологии характерен для ИКП (например, у лиц с длительной выраженной нейтропенией, реципиентов гемопоэтических стволовых клеток с тяжелой реакцией «трансплантат против хозяина») и пациентов, получающих терапию дефероксамином. Симптомы варьируют в зависимости от очагов диссеминации и тяжести сосудистых инфарктов в пораженных органах. Наиболее частым источником диссеминации становятся легкие, при этом инфекция довольно часто распространяется в ЦНС.
Диагностика диссеминированного мукоромикоза сложна и требует высокого уровня настороженности, поскольку инфекция может проявляться неожиданным острым сосудистым осложнением. Критически важна биопсия подозрительных очагов вследствие низкой специфичности посевов и недостаточного выделения мукоромицетов из мокроты и бронхоальвеолярного лаважа. В отсутствие своевременного соответствующего лечения фактически все пациенты с диссеминированным мукоромикозом умирают.
6. Редкие клинические варианты мукоромикоза. Мукоромикоз характеризуется разнообразными проявлениями, и возможно поражение любого органа. Описаны случаи изолированного поражения трахеи, средостения, костей, сердца, почек, наружного слухового прохода, роговицы. Совсем недавно опубликованы сообщения о мукоромикозе почек у пациентов, употребляющих в/в наркотические вещества и/или получающих ГКС. Мукоромикоз ЦНС, который проявляется абсцессами ГМ с поражением базальных ганглиев и сочетается с инфекционным эндокардитом, описан у употребляющих в/в наркотические вещества пациентов. Редко встречается перитонит у пациентов, получающих амбулаторный перитонеальный диализ.
Во всех случаях мукоромикоза, обусловленного медицинскими имплантируемыми изделиями, необходимо срочно удалить инструмент и назначить системную противогрибковую терапию на несколько недель.
г) Диагностика. Клинические объективные и субъективные симптомы мукоромикоза неспецифичны. В связи с этим чрезвычайно важен высокий уровень настороженности у пациентов высокого риска. Также критична роль биопсии и лабораторного исследования материала из очагов поражения. Взятые с пораженных тканей мазки, а также посевы мокроты, отделяемого околоносовых пазух и жидкости бронхоальвеолярного лаважа отличаются низкой диагностической чувствительностью. Например, весьма вероятно грибковое загрязнение клинических образцов, поскольку спорангиоспоры ввиду малого размера (3-11 микрометров) характеризуются активной дисперсией при воздушном пути передачи инфекции.
Частицы подобного размера могут оставаться взвешенными в воздухе даже при малейших движениях, что способствует загрязнению клинических образцов. Таким образом, рост мукоромицета при посеве нестерильного материала не всегда свидетельствует о наличии мукоромикоза. Однако значение выявления мукоромицетов при посеве (особенно повторном) — важный признак инфицирования у ИКП. Локализация инфекции значимо влияет на доступность биопсии и эффективность гистологической диагностики.
1. Гистологическое и микроскопическое исследование. Различные окраски (в том числе гематоксилином-эозином, метенамином-нитратом серебра по Грокотту-Гомори или реактивом Шиффа) позволяют выявить типичные гифы мукоромицета в тканях. При гистологическом исследовании инфицированных тканей обычно обнаруживают широкие (диаметром 3-25 микрометров), тонкостенные, несептированные гифы; очаговые булавовидные расширения; недихотомичное хаотичное ветвление (эпизодически под прямым углом) на фоне некроза тканей и грибковой ангиоинвазии (см. рис. выше). Инвазию периневрия выявляют в 90% тканей, содержащих нервы.
При мукоромикозе воспалительные реакции могут варьировать от нейтрофильных, гранулематозных и/или пиогранулематозных до минимального воспаления с кровоизлияниями. Также гифы мукоромицетов выявляют при прямой микроскопии тканей или жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Хотя никогда не следует исключать возможность загрязнения, обнаружение мукоромицетов в образце, полученном у ИКП, является достоверным признаком инфекции. Применение флуоресцентных окрасок (Calcofluor White и Blankofluor) улучшает выявление гиф мукоромицета при микроскопии. Такая окраска очень важна при малом количестве мукоромицетов или ограниченном объеме материала.
2. Посев. Мукоромицеты обычно продуцируют крупные лентоподобные несептированные (без перегородок) гифы разного диаметра. Идентификацию подтверждают обнаружением типичных мешковидных плодоносящих структур (спорангий), которые продуцируют сферические споры желтого или коричневого цвета (спорангиоспоры). Диаметр спор варьирует от 3 до 11 микрометров; они легко попадают в аэрозоль. Мукоромицеты редко выявляют при посеве крови, несмотря на их ангиоинвазивную природу. Даже при обнаружении грибковых гиф во время гистологического исследования посевы могут оказаться отрицательными из-за хрупкости несептированных гиф, которые легко повредить при манипуляциях с тканями. Очень важно получение адекватных клинических образцов.
Выделение мукоромицетов из тканей можно улучшить путем измельчения (но не гомогенизации) образцов тканей и использования методик посева, стимулирующих рост грибов in vivo.
Важность ранней ДД мукоромикоза с более распространенными оппортунистическими микозами (в частности, аспергиллезом) обусловила разработку диагностических тестов, не зависящих от посевов и гистологии, с применением ПЦР или методик гибридизации in situ. Молекулярные методы диагностики мукоромикоза немногочисленны, ограничены в доступе и носят исследовательский характер, но при этом достаточно многообещающи.
