Криптококкоз развивается наиболее часто у ИКП, особенно инфицированных ВИЧ. Наиболее распространенным клиническим проявлением является менингит, однако может развиваться поражение легких и других органов.
а) Этиология. Основными видами криптококков, инфицирующих человека, являются Cryptococcus neoformans и (гораздо реже) Cryptococcus gattii.
В окружающей среде криптококки существуют в виде дрожжевых грибов с минимальной капсулой, которые легко попадают в аэрозоль, что обеспечивает ингаляционную передачу инфекции. В организме человека криптококки покрываются крупной полисахаридной капсулой, которая является ведущим фактором вирулентности.
С. neoformans обнаруживают в почве; эти микроорганизмы активно растут в птичьем помете, в котором установлено высокое содержание азота. Регион распространения С. gattii более ограничен географически, однако ареал этого возбудителя за последнее десятилетие расширился. Множество случаев регистрируются в Австралии и Юго-Восточной Азии, где экологической нишей микроорганизма являются эвкалипты; случаи инфекции также обнаружены в Бразилии, северо-западных штатах США и других регионах Северной Америки. Эта статья по большей части касается С. neoformans.
б) Эпидемиология. До появления общедоступной АРВТ криптококкоз развивался у 5-10% пациентов с СПИДом, фактически всегда у лиц с числом CD4-клеток <50/мкл. На сегодняшний день в данной популяции криптококкоз встречается реже в Европе и Северной Америке, однако он чрезвычайно распространен в Африке (его частота среди ВИЧ-инфицированных пациентов достигает 30%).
В популяции лиц без СПИДа криптококкоз считают распространенной оппортунистической инфекцией среди реципиентов трансплантатов органов, получающих терапию ГКС и иными иммуносупрессивными ЛП или страдающих сопутствующими заболеваниями (СД, ХПН, циррозом печени, ХНЗЛ). Для некоторых пациентов единственным фактором риска можно считать пожилой возраст.
В каждой зарегистрированной серии случаев (без ВИЧ-инфекции) у 20% пациентов сопутствующая патология отсутствует. С. gattii часто вызывает патологию у ЗЛ.
в) Патофизиология. Микроорганизм попадает из окружающей среды в ДП и изначально вызывает легочную инфекцию. Первичным защитным механизмом на данном этапе выступают комплемент-зависимый макрофагальный и нейтрофильный фагоцитоз и киллинг.
Натуральные (клеточные) киллеры также могут уничтожать микроорганизм. Однако Т-клеточный иммунитет является наиболее важным фактором, ограничивающим размножение С. neoformans. У большинства ЗЛ инфекция остается локализованной на уровне легких, при этом симптоматической инфекции не наблюдается.
Вероятно, некоторое количество микроорганизмов сохраняется в отграниченных субплевральных гранулемах у многих лиц, перенесших легочную инфекцию. При развитии иммунодефицита микроорганизм может реактивироваться с диссеминацией в другие ткани и органы. С. neoformans — нейротропный возбудитель, и основной вариант заболевания — менингоэнцефалит. Однако возможна и распространенная диссеминация инфекции, особенно у пациентов с недостаточностью Т-клеточного иммунитета.
К факторам вирулентности С. neoformans относят капсулу, которая требует опсонизации для эффективного фагоцитоза, а также продукцию меланина, которая подтверждена in vivo и позволяет микроорганизму противостоять внутриклеточному киллингу. Оба этих фактора могут помочь объяснить вирулентность возбудителя по достижении ЦНС.
Уровни АТл и комплемента в ГМ малы, то есть фагоцитоз микроорганизмов в нем будет минимальным. В ткани ГМ высоки концентрации субстратов (в частности, катехоламинов) для фенолоксидазных ферментных систем С. neoformans, продуцирующих меланин, что и помогает выживать микроорганизму.
г) Клинические проявления:
1. Инфекция центральной нервной системы. Наиболее распространенным проявлением криптококкоза является инфекция ЦНС. Типичная клиническая картина подразумевает подострый или хронический менингоэнцефалит. В течение нескольких недель у пациентов обычно нарастает тяжелая головная боль, хотя у некоторых симптомы развиваются даже за несколько дней. К прочим объективным и субъективным симптомам болезни относятся ригидность затылочных мышц, сонливость, изменения личности, спутанность сознания, нарушения зрения (светобоязнь, диплопия, снижение остроты зрения, отек соска зрительного нерва, параличи глазодвигательных нервов), а также тошнота и рвота.
Реже встречаются ухудшение слуха, атаксия, судорожные приступы. Лихорадка развивается у 1/2 пациентов. У пожилых пациентов с криптококковым менингитом может отмечаться лишь деменция в отсутствие иных неврологических симптомов. У пациентов со СПИДом симптомы со стороны ЦНС зачастую незначительные, однако у них обычно проявляются лихорадка и прочие конституциональные симптомы с быстрым развитием признаков диссеминации.
2. Легочная инфекция. У ВИЧ-отрицательных пациентов наиболее распространенным фактором риска легочной криптококковой инфекции является ХОБЛ; за ней следуют прием ГКС и трансплантация органов. У некоторых пациентов С. neoformans может лишь колонизировать ДП; в других случаях при симптоматической инфекции (лихорадка, кашель, одышка) требуется назначение противогрибковых ЛП. Типичным признаком легочного криптококкоза считается очаговое образование с основанием у плевры.
Однако при легочном криптококкозе выявляют признаки пневмонита, узелковые, кавернозные и опухолеподобные поражения, а также диффузные легочные инфильтраты. Диффузные инфильтраты обычно развиваются у пациентов с тяжелой ВИЧ-инфекцией, при этом они могут быстро прогрессировать с развитием ОДН. Всем ИКП с легочным криптококкозом, а также всем пациентам с любыми неврологическими симптомами показана люмбальная пункция для исключения менингита.
Противоречивой является необходимость проведения люмбальной пункции у пациентов с нормальным иммунитетом и изолированным легочным криптококкозом при отрицательных анализах на АГн в сыворотке крови.
Диссеминированный криптококкоз.
Множественные отдельные телесного цвета папулы и узелки, напоминающие высыпания при контагиозном моллюске, видны на лице мужчины с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
3. Поражение других органов. При диссеминированной инфекции С. neoformans может инфицировать многие органы, особенно у пациентов со СПИДом. Поражения кожи являются важным симптомом диссеминации, хотя изолированный кожный криптококкоз может развиваться у реципиентов трансплантатов органов и других ИКП. Примерами кожных поражений могут быть папулы, напоминающие контагиозный моллюск, а также угреподобная сыпь, узелки, язвы, бляшки, свищи с отделяемым, флегмоны.
Возможно поражение предстательной железы и других органов МПС, костей и суставов, МЖ, а также глазного яблока, глотки и других органов головы и шеи. Предстательная железа может стать очагом, из которого персистирующие микроорганизмы позже могут начать диссеминацию.
д) Диагностика. Диагноз криптококкоза устанавливают при росте С. neoformans в посеве ЦСЖ, крови, мокроты, материала из кожных поражений, а также других биологических жидкостей или тканей, которые могут быть инфицированы. Микроорганизм вырастает за несколько дней на большинстве стандартных агаровых сред. Большинство автоматизированных систем для посевов крови обеспечивают быстрый рост С. neoformans.
Визуализация капсулы и проведение нескольких простых тестов позволяют отличить С. neoformans от других дрожжевых грибов. При биопсии тканей обнаруживают дрожжевые клетки размером 5-10 микрометров, окруженные капсулой. Окончательный диагноз криптококкоза можно установить при помощи окраски муцикармином, которая позволяет селективно выделить полисахаридную капсулу темно-розовым цветом. В ЦСЖ и других биологических жидкостях полезна окраска тушью, поскольку обеспечивает визуализацию почкующихся дрожжевых клеток, окруженных крупной капсулой, однако отрицательный результат микроскопии не исключает наличия криптококкоза (чувствительность микроскопии при криптококковом менингоэнцефалите 50%).
Реакция латекс-агглютинации, предназначенная для выявления криптококкового полисахаридного АГн (CRAG), является высокочувствительным и специфичным диагностическим тестом. CRAG-тест положительный в ЦСЖ у 100% пациентов, а в сыворотке крови — у 75% пациентов с менингитом. У пациентов со СПИДом CRAG-тест в сыворотке крови фактически всегда положительный и является отличным средством скрининга. У этих пациентов титры CRAG в ЦСЖ и сыворотке крови чрезвычайно высоки из-за огромной грибковой нагрузки.
У пациентов без СПИДа с легочным криптококкозом CRAG-тест в сыворотке крови положительный лишь в 25-50% случаев. Ложноположительные результаты CRAG-теста встречаются редко, но отмечены среди пациентов с инфекциями Trichosporon asahii из-за перекрестно реагирующих АГн обоих грибов.
Новая методика — иммунохроматографический анализ — разработана для диагностики криптококковых полисахаридных АГн в виде экспресс-полосок, напоминающих тесты на беременность; подобные тесты лечащие врачи могут провести на сыворотке или ЦСЖ у постели пациента. Данная методика продемонстрировала ЧС, соответствующие таковым CRAG-теста.
В ЦСЖ пациентов с криптококковым менингитом обычно обнаруживают лейкоцитоз (но реже >500/мкл), преимущественно лимфоцитарный (хотя нейтрофилез может быть иногда выраженным на ранних стадиях болезни), повышение уровня белка и снижение уровня глюкозы. У пациентов со СПИДом анализ ЦСЖ зачастую характеризуется нормальными или слегка нарушенными показателями из-за значительных дефектов иммунного ответа. Несмотря на нормальные показатели анализа ЦСЖ (клеточный состав, белок, глюкоза), каждый пациент со СПИДом и головной болью должен подвергаться CRAG-тесту или иммунохроматографическому анализу с проведением посева ЦСЖ. Чрезвычайно важно определить давление ЦСЖ при проведении люмбальной пункции.
Очень высокое ВЧД (>350 мм водного столба) ассоциируется с неблагоприятным исходом (особенно у пациентов со СПИДом) и подлежит агрессивному снижению.
Всем пациентам с криптококковым менингитом показана КТ или МРТ ГМ для диагностики объемных образований и оценки размера желудочков. У иммунокомпетентных лиц с изолированным легочным криптококкозом решение о КТ или МРТ ГМ принимают в индивидуальном порядке. Обструктивная гидроцефалия встречается редко, но требует применения шунта для снижения давления. Гораздо чаще повышение ВЧД при криптококковом менингите сопровождается нормальными размерами желудочков и обусловлено блокадой на уровне ворсин паутинной оболочки либо усилением ОГМ (иногда обоими механизмами), что, вероятно, связано с осмотическим эффектом полисахаридной капсулы. В этой ситуации применяются различные методы снижения давления.
е) Лечение. Рекомендации по лечению криптококковой инфекции опубликованы Американским обществом инфекционистов (IDSA) и ВОЗ.
1. Инфекция центральной нервной системы. Ранние многоцентровые РКИ у пациентов без СПИДа продемонстрировали превосходство комбинации [амфотерицин В + флуцитозин] (длительность лечения - 6 нед) по сравнению с монотерапией амфотерицином В (длительность лечения - 10 нед). В последующем РКИ в эру азолов проводили только среди пациентов со СПИДом. Они подтвердили пользу флуцитозина, добавляемого к амфотерицину В в рамках индукционной терапии, и показали, что начальная монотерапия флуконазолом или амфотерицином
В имеет более низкую эффективность по сравнению с комбинированной терапией [амфотерицин В + флуцитозин]. Комбинация [амфотерицин В + флуцитозин] оказалась наиболее действующей фунгицидной схемой лечения, и появляется все большее количество сообщений о том, что быстрая фунгицидная активность, позволяющая устранить возбудителя из ЦСЖ, ассоциируется с лучшими исходами. Схемы с применением комбинации [амфотерицин В + флуконазол] или [флуцитозин + флуконазол] менее эффективны, однако считаются приемлемыми альтернативами при отсутствии возможности назначения предпочтительной схемы [амфотерицин В + флуцитозин].
В отличие от бактериального менингита, адъювантная терапия дексаметазоном не приносит дополнительной пользы и считается вредной у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Современные КР для пациентов со СПИД подразумевают назначение индукционной терапии [амфотерицин В дезоксихолат: 0,7-1 мг/кг в сутки в/в + флуцитозин: 100 мг/кг в сутки, дробно, в 4 приема, внутрь 2 нед] с последующей консолидирующей терапией флуконазолом: 400 мг/сут внутрь 8 нед, а затем и противорецидивной терапией флуконазолом: 200 мг/сут. Липидные формы амфотерицина В: 3-5 мг/кг в сутки все чаще применяются из-за их меньшей нефротоксичности; однако зачастую они недоступны в развивающихся странах.
Индукционная терапия [амфотерицин В: 1 мг/кг в сутки 4 нед + флуцитозин: 100 мг/кг в сутки 2 нед] ассоциируется с лучшей выживаемостью среди ВИЧ-положительных пациентов с криптококковым менингитом по сравнению с монотерапией амфотерицином В и комбинацией [амфотерицин В + флуконазол: 400 мг 2 р/сут 2 нед].
Терапевтические стратегии, которые могли бы оказаться более стабильными в недостаточно развитых регионах мира, проверялись в рамках РКИ комбинаций противогрибковых ЛП в лечении криптококкового менингита в Африке. В качестве индукционной терапии, которую можно применять для лечения криптококкового менингита в условиях ограниченных ресурсов, оказалась эффективной следующая схема: [амфотерицин В: 1 мг/кг в сутки + флуцитозин: 100 мг/кг в сутки 1 нед], затем [флуконазол: 1200 мг/сут + флуцитозин 2 нед].
Противорецидивную терапию можно прекратить спустя 12 мес у пациентов, число клеток CD4+ у которых >100/мкл и чья ВН (ВИЧ) не поддается обнаружению на фоне АРВТ. Противорецидивная терапия флуконазолом для реципиентов трансплататов органов рекомендуется на протяжении 6-12 мес. В рекомендациях IDSA по лечению пациентов, не инфицированных ВИЧ и не являющихся реципиентами трансплантатов органов, представлена следующая схема: [амфотерицин В дезоксихолат: 0,7-1,0 мг/кг в сутки + флуцитозин: 100 мг/кг в сутки, дробно, в 4 приема, 4 нед] в качестве индукционной терапии, с последующей консолидирующей терапией флуконазолом: 400 мг/сут 8 нед и противорецидивной терапией флуконазолом: 200 мг/сут 6-12 мес.
Могут применяться липидные формы амфотерицина В, и большинство врачей предпочитают использовать дозу 3-5 мг/кг в сутки у больных без СПИДа.
Лишь в одном терапевтическом испытании применялась [вориконазол + амфотерицин В], при этом имеются сообщения об использовании [вориконазол + позаконазол] в качестве «терапии отчаяния» при криптококковом менингите. Эти ЛП считаются приемлемой альтернативой при отсутствии возможностей назначения иных азолов. Эхинокандины неактивны против С. neoformans и не должны назначаться.
Достоверной информацией, полученной из РКИ у больных СПИДом, стали данные о повышенном ВЧД как о причине ранней смерти при криптококковом менингите. Агрессивный подход к диагностике и снижению повышенного ВЧД у пациентов со СПИДом и без обязателен; он подразумевает ежедневные люмбальные пункции или размещение временного люмбального дренажа либо вентрикулостомы до снижения давления ЦСЖ <190 мм вод.ст.
Повторные люмбальные пункции ассоциируются с улучшением выживаемости. Лечение ГКС, ацетазоламидом и маннитолом оказалось неэффективным.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ) может развиваться у пациентов со СПИДом, получающих эффективную АРВТ, способствующую увеличению числа CD4-клеток. Симптомы менингита появляются вновь, но они связаны с воспалительной реакцией, а не рецидивом заболевания; ВСВИ возникает вследствие притока CD4-лимфоцитов и моноцитов в ЦСЖ. В одном РКИ ВИЧ-положительные пациенты с криптококковым менингитом, ранее не получавшие АРВТ, были рандомизированы для получения либо ранней АРВТ (спустя 1-2 нед после диагностики менингита), либо отсроченной АРВТ (спустя 5 нед после установления диагноза).
Хотя частота диагностированного криптококкового ВСВИ достоверно не отличалась между группами ранней и отсроченной АРВТ, отсроченная АРВТ, которую начинали спустя 5 нед после подтверждения диагноза, приводила к достоверному улучшению выживаемости, особенно среди пациентов со скудным количеством лейкоцитов в ЦСЖ. ВСВИ также может развиваться у реципиентов трансплантатов органов при быстром снижении доз иммуносупрессивных ЛП. В целом специфической терапии при ВСВИ легкой тяжести не требуется, однако иногда необходимо назначение ГКС при повышении ВЧД и/или наличии признаков ОГМ.
2. Легочные и прочие неменингеальные инфекции. Лечение неменингеального криптококкоза зависит от тяжести инфекции. Многие пациенты с изолированными легочными и прочими очаговыми инфекциями не находятся в тяжелом состоянии, поэтому им рекомендуется терапия флуконазолом: 400 мг/сут внутрь 6-12 мес. Для пациентов в тяжелом состоянии терапия, идентичная таковой, описанной выше в разделе по инфекции ЦНС (см. выше «Инфекция центральной нервной системы»).
ж) Прогноз. Исходы для пациентов с криптококковым менингитом, независимо от статуса СПИД, значимо улучшились в развитых странах. Однако в Африке смертность от криптококкового менингита у пациентов со СПИДом достигает 100% в некоторых регионах из-за недостаточной доступности специфической терапии. Среди пациентов с ВИЧ-инфекцией лучшей выживаемостью характеризуются таковые с преимущественно Th1-цитокиновым профилем в ЦСЖ и крови на момент диагностики. Деменция (обычно развивается у пожилых пациентов), потеря слуха и зрения могут оказаться необратимыми даже при достижении микологического излечения.
Флуконазол: 200 мг 3 р/нед безопасен и эффективен в качестве первичной профилактики криптококкоза у ВИЧ-инфицированных взрослых с отрицательным тестом на криптококковый АГн при числе CD4-клеток <200/мкл до и в ходе ранней АРВТ.
