Аспергиллез вызывает один или несколько видов грибов рода Aspergillus. Спороподобные структуры (конидии) поступают в аэрозольную смесь воздуха из плесневой формы микроорганизма, растущей в окружающей среде. Когда конидии достигают тканей, они прорастают, образуя инвазивные нити (гифы).
а) Этиология. Наиболее распространенные возбудители аспергиллеза у человека — Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus. Виды обычно различают при анализе культуры благодаря типичным микроскопическим характеристикам гиф и структурам, продуцирующим конидии.
Если виды не удается сходу отличить друг от друга, клиническая лаборатория может регистрировать подобный результат в виде «несколько видов Aspergillus, или Aspergillus spp.». Грибы A. fumigatus могут описывать как «видовой комплекс A. fumigatus».
Некоторые виды из комплекса A. fumigatus отличаются лекарственной резистентностью. A. terreus резистентны к амфотерицину В. Аспергиллы в тканях выглядят как дихотомически ветвящиеся (Y-образные) септированные гифы. Грибы Scedosporium и Fusarium также могут формировать септированные гифы в тканях. Наличие септ и дихотомического ветвления позволяет дифференцировать аспергиллы от мукоромицетов, возбудителей мукоромикозов.
б) Эпидемиология. Aspergillus spp. обитают повсеместно в окружающей среде, в том числе почве, разлагающихся растениях и воздухе при температурах до 40-50 °C. Эти грибы легко обнаружить в домах, особенно подвалах, подполах, матрасах, увлажнителях, вентиляционных шахтах, растениях в горшках, пыли, приправах (например, перце), а также в образцах марихуаны. Aspergillus spp. вызывают аборты у крупного рогатого скота и являются важными возбудителями инфекций у морских обитателей, насекомых, домашних и диких птиц.
Афлатоксин (один из наиболее мощных известных канцерогенов) продуцируется штаммами Aspergillus flavus при комнатной температуре в зерне, специях, орехах, находящихся на хранении. Употребление афлатоксина с пищей может приводить к развитию некроза печени или гепатоцеллюлярной карциномы у животных и человека.
Aspergillus spp. могут распространяться в виде взвешенных в воздухе конидий в стационарных и амбулаторных МО. Нозокомиальный аспергиллез возникает в связи с реновацией зданий, строительством новых зданий, отсутствием фильтрации воздуха, контаминированными материалами и системой вентиляции.
Госпитальная вода, в которую может попасть загрязненный аэрозоль (например, при пользовании душем), оказалась еще одним недавно установленным потенциальным источником этих грибов. Aspergillus spp. могут вызывать острый инвазивный аспергиллез, хронические инфекции и аллергические заболевания. Классификация аспергиллеза представлена в табл. 1.
Острый инвазивный аспергиллез развивается у ИКП, особенно у лиц с гемобластозами, тяжелой апластической анемией, первичными иммунодефицитами, а также после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и трансплантации органов, особенно сердца, легких и печени. Оказалось, что генетический дефицит растворимого паттерн-распознающего рецептора РТХЗ (длинный пентраксин 3), обусловленный гомозиготным гаплотипом (h2/h2) в гене РТХЗ клеток донора, ведет к нарушению противогрибковой активности нейтрофилов и повышению риска инвазивного аспергиллеза у реципиентов ТГСК.
Наиболее распространенными факторами риска, встречающимися в клинической практике, являются персистирующая нейтропения, применение ГКС и прочих иммуносупрессивных ЛП, реакция «трансплантат против хозяина» и ЦМВ-инфекция. Летальность при остром инвазивном аспергиллезе колеблется от 100% при поражении ЦНС до 65% при легочных инфекциях у реципиентов ТГСК. Ранняя диагностика с последующим началом противогрибковой терапии может улучшить прогноз при остром инвазивном аспергиллезе.
Инвазивный аспергиллез осложняет лечение 13% ИКП. За период 2009-2013 гг. в США развитие инвазивного аспергиллеза привело к увеличению госпитальной летальности и частоты повторных госпитализаций в течение 30 дней после выписки, а также к увеличению продолжительности госпитализации и затрат (примерные избыточные затраты составили до 600 млн долл./год).
в) Клинические проявления:
1. Инвазивный аспергиллез. Классическими клиническими и КТ-проявлениями инвазивного легочного аспергиллеза у ИКП являются лихорадка и очаговая инфильтрация, очаговые либо напоминающие инфаркты клиновидные уплотнения в легких. Также могут отмечаться кашель, плевритическая боль в ГК и кровохарканье. Очаговая легочная инфильтрация может прогрессировать с образованием полостей по мере завершения периода нейтропении.
Патогенез этих проявлений связан с геморрагическими инфарктами, обусловленными способностью микроорганизма к инвазии стенок кровеносных сосудов (ангиоинвазия). Эти процессы ведут к образованию некротического центра, окруженного кольцом кровоизлияния и отечности, что соответствует симптому «ореола», окружающему очаговое уплотнение. Увеличение количества плевральной жидкости может свидетельствовать об аспергиллезном плеврите. Аспергиллезный трахеобронхит у ИКП характеризуется появлением язв, псевдомембран или бляшкоподобных образований в крупных ДП, которые могут предшествовать инвазии паренхимы легких.
Острый аспергиллезный синусит может развиваться параллельно с инвазивным аспергиллезом легких или независимо от него. Хотя к симптомам относятся лихорадка, ощущение локализованного давления и боль, они могут отсутствовать у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. При эндоскопии обнаруживают струп и очаги деструкции на носовой перегородке и носовых раковинах. Острый аспергиллезный синусит с поражением решетчатой и клиновидной пазух может прогрессировать с развитием тромбоза кавернозного синуса, при котором развиваются симптомы поражения III, IV, V и VI пар ЧМН. Распространенный возбудитель острого аспергиллезного синусита — A. flavus.
К тканевым мишеням внелегочного и диссеминированного аспергиллеза можно отнести ЦНС, где обычно развиваются абсцессы и инфаркты. Типичными симптомами для пациентов с аспергиллезом ЦНС являются очаговый парез, нарушения функций ЧМН и судорожные приступы. Уровень глюкозы в ЦСЖ обычно в норме, а посевы ЦСЖ дают отрицательный результат. К иным внелегочным проявлениям можно отнести эндофтальмит, ИМ, патологию ЖКТ, инфаркты почек, кожные поражения и синдром Бадда-Киари.
Язвы пищевода и тромбоз брыжеечных сосудов могут обусловливать развитие ЖКК. Инфекция почек может проявляться болью в пояснице и гематурией. Аспергиллезный эндокардит обычно манифестирует в виде изолированной инфекции у лиц, употребляющих в/в наркотические вещества, либо после вмешательств на сердечных клапанах. Данная патология наиболее часто проявляется ТЭО в магистральных артериях. Посевы крови, которые редко дают положительный результат, могут демонстрировать рост Aspergillus spp. только на 14-21-й день. Диагностика затруднительна, и, несмотря на замену клапанов и противогрибковую терапию, летальность достигает 100%.
Аспергиллезный перикардит может развиваться вследствие распространения легочных поражений или трансмурального инфицирования при эндокардите.
Локальный инвазивный аспергиллез обычно развивается у ИКП, проявляясь кожными язвами, очаговым ринитом, остеомиелитом и септическим артритом. Кожные язвы возникают вследствие применения загрязненных лейкопластырей и подлокотников. Гематогенная диссеминированная инфекция у употребляющих в/в наркотические вещества лиц может проявляться очаговой диссеминацией в ГМ, легкие, почки и кости. Кератит, эндофтальмит и инфекции ожоговых ран могут возникать вследствие травматического инфицирования у пациентов с неизмененным иммунным статусом.
2. Хронический легочный аспергиллез:
2.1 Аспергиллома на РОГК или КТ ГК выглядит как шар, находящийся в полости. Грибковый шар состоит из спаянных гиф и детрита, находящихся в полости, образованной ранее вследствие перенесенного туберкулеза, гистоплазмоза или фиброкистозного саркоидоза легких (см. рис. 1). При патологии пациенты предъявляют жалобы на кашель, кровохарканье, одышку, снижение МТ, утомляемость, боль в ГК, лихорадку. Посев мокроты обычно позволяет выявить Aspergillus spp., особенно A. niger. Аспергиллез плевры может осложнять хирургическую резекцию аспергилломы или развиваться спонтанно вследствие бронхоплеврального свища либо при сопутствующем туберкулезе.
При трансформации некротизированной легочной ткани у пациентов с нейтропенией одна или несколько «аспергиллом» могут развиваться в пораженных тканях после завершения нейтропении. Эти «аспергилломы» не развиваются в ранее существовавших полостях, при этом в ходе их формирования наблюдается так называемый симптом «полумесяца» (или симптом Монода).
2.2 Хронический некротизирующий легочный аспергиллез и хронический кавернозный легочный аспергиллез развиваются у пациентов с сопутствующими ХНЗЛ, хронической иммуносупрессией (в частности, обусловленной длительным приемом системных ГКС) или обоими этими факторами. Хронический некротизирующий легочный аспергиллез в типичных случаях вызывает медленно прогрессирующую воспалительную деструкцию легочной ткани на фоне ХНЗЛ. Клинические проявление хронического некротизирующего легочного аспергиллеза (ухудшение функции легких, кашель, одышка) фактически неотличимы от сопутствующего первичного хронического заболевания легких.
Хронический кавернозный легочный аспергиллез определяют как наличие множественных полостей (каверн), обусловленных аспергиллезом, в которых могут обнаруживаться аспергилломы (но не во всех случаях). У пациентов с хроническим кавернозным легочным аспергиллезом могут отмечаться генетически опосредованные дефекты врожденной иммунной защиты. При прогрессировании хронического кавернозного легочного аспергиллеза наряду с развитием симптоматики (кашель, кровохарканье, одышка) полости имеют тенденцию к слиянию с утратой функционирующей легочной ткани.
2.3 Аспергиллезный отомикоз представляет собой хроническую инфекцию с типичным поражением наружного слухового прохода, сопровождающуюся болью, зудом, снижением слуха и выделениями из слухового прохода. Данная инфекция развивается у пациентов с нарушениями локального иммунитета кожи и слизистых оболочек (в частности, у лиц с хронической экземой, гипогаммаглобулинемией, СД, ВИЧ-инфекцией, а также у получающих ГКС пациентов). Aspergillus spp. могут поражать и среднее ухо, распространяясь на сосцевидный отросток при перфорации барабанной перепонки.
3. Аллергические формы аспергиллеза:
3.1 Аллергический бронхолегочный аспергиллез наиболее часто развивается у пациентов с БА или муковисцидозом. Аллергический бронхолегочный аспергиллез возникает у генетически восприимчивых пациентов при контакте со специфическими АГн Aspergillus и характеризуется следующими признаками: эпизодическая обструкция ДП, лихорадка, транзиторные инфильтраты и параллельные (симптом «трамвайных рельс») или кольцевидные тени на РОГК, проксимальные бронхоэктазы, сморщивание верхних долей, эозинофилия, положительные результаты посева мокроты на Aspergillus spp., слизистые пробки с гифами, наличие видимых коричневых частиц в мокроте (гиф), повышение общих уровней IgG и IgE.
Увеличенное количество эозинофилов выявляют в периферической крови, мокроте и легочной ткани. Слизистые пробки способствуют формированию легочных инфильтратов, ателектазов и перибронхиального воспаления. Параллельные или кольцевидные тени обусловлены утолщением расширенных бронхов, а изменения верхних долей связаны с прогрессирующим апикальным фиброзом. Легочные инфильтраты при аллергическом бронхолегочном аспергиллезе могут быть несегментарными, транзиторными и сопровождаться эозинофилией и бронхообструкцией; в иных случаях они могут быть сегментарными и сопровождаться бронхообструкцией со слизистыми пробками, при этом эозинофилия может отсутствовать.
3.2 Экзогенный аллергический альвеолит, необычная аллергическая форма аспергиллеза легких, наиболее часто развивается у пивоваров, а возбудителем при этом является Aspergillus clavatus. Гиперчувствительный пневмонит с одышкой и лихорадкой развивается спустя ~4 ч после контакта с возбудителем. На момент появления симптомов могут обнаруживаться диффузные интерстициальные инфильтраты. У пациентов выявляются преципитины IgG и клеточные иммунные реакции против АГн Aspergillus. В легочной ткани обнаруживаются гранулемы. В отличие от аллергического бронхолегочного аспергиллеза, эозинофилия не характерна для аспергиллезного экзогенного аллергического альвеолита.
3.3 Аллергический аспергиллезный синусит — неинвазивная форма патологии придаточных пазух носа, обычно проявляется у пациентов с назальными полипами, бронхообструкцией, затемнением синусов на рентгенограммах и эозинофилией. При аспирации содержимого пазух получают муцинозный материал, содержащий эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена (ромбовидные кристаллы лизофосфолипазы эозинофилов) и элементы гиф Aspergillus. У некоторых пациентов аллергический аспергиллезный синусит сочетается с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Тяжелые формы аллергического аспергиллезного синусита могут проявляться проптозом и поражением зрительного нерва — при этих симптомах требуется срочное хирургическое вмешательство.
г) Диагностика:
1. Инвазивный аспергиллез. Диагностика инвазивного легочного аспергиллеза и диссеминированного аспергиллеза может быть затруднительной. Ни одно из вышеупомянутых клинических проявлений не является патогномоничным для инвазивного аспергиллеза. МСКТ позволяет выявить типичные симптомы инвазивного легочного аспергиллеза (очаги, симптом «ореола», клиновидные инфильтраты, симптом «полумесяца») у ИКП (см. рис. 2). Например, уплотнения с типичной для инфарктов формой и утолщением гладких стенок бронхов больше характерны для инвазивного легочного аспергиллеза, а объемные уплотнения и центрилобулярные узелки (<10 мм, сгруппированные) более типичны для туберкулеза.
Рисунок 2. Эволюция рентгенологических изменений при инвазивном аспергиллезе у иммунокомпрометированных пацентов. Д — дней после первого появления поражения
Однако инфекции, обусловленные Fusarium spp., Scedosporium spp., мукоромицетами и Pseudomonas aeruginosa, бывает фактически невозможно отличить по рентгенографическим признакам от инвазивного легочного аспергиллеза.
Микробиологическое подтверждение (по возможности) важно в ДД аспергиллеза от других инфекций, вызываемых нитчатыми грибами. Бронхоальвеолярный лаваж, чрезбронхиальная и видеоассистированная торакоскопическая биопсия, а при необходимости — открытая биопсия легкого относятся к стандартным процедурам, необходимым для микробиологической диагностики инвазивного аспергиллеза. В полученных в ходе этих процедур образцах при прямой микроскопии обнаруживают дихотомически ветвящиеся (Y-образные) септированные гифы, а при посеве — рост Aspergillus spp.
Для каждой из этих процедур характерны ложноотрицательные результаты, а также осложнения. Обнаружение Aspergillus spp. при прямой микроскопии или в посеве материала, взятого у ИКП с очагами или четко отграниченными инфильтратами в легких, с высокой вероятностью подтверждает наличие инвазивного аспергиллеза.
Полезный биомаркер — галактоманнан, гетерополисахарид клеточной стенки Aspergillus spp., при инвазивном легочном аспергиллезе попадает в кровоток и альвеолярные пространства. Обнаружение галактоманнана при помощи ИФА сыворотки или бронхоальвеолярного лаважа в количестве, превышающем определенный порог, является надежным лабораторным подтверждением наличия инвазивного аспергиллеза у ИКП с типичными КТ-проявлениями. Однако ложноположительные результаты отмечаются у пациентов, если для бронхоальвеолярного лаважа у них применяли раствор плазмалит, а также при иных инвазивных микозах (бластомикозе, гистоплазмозе).
Анализ на галактоманнан сыворотки крови может оказаться ложноотрицательным у пациентов без нейтропении, а также при проведении противогрибковой профилактики или эмпирической терапии.
Еще один полисахарид клеточной стенки Aspergillus spp., который обнаруживается в сыворотке крови при инвазивном аспергиллезе, — (1->3)-β-D-глюкан. У пациентов с инвазивным аспергиллезом чувствительность теста на (1->3)-β-D-глюкан сопоставима с таковой теста на галактоманнан. Однако поскольку (1->3)-β-D-глюкан также присутствует в клеточной стенке других возбудителей микозов, в том числе Candida spp., специфичность теста на (1->3)-β-D-глюкан меньше таковой теста на галактоманнан.
Методы молекулярной диагностики, в частности количественная ПЦР, на сегодняшний день считаются эквивалентными тестам на галактоманнан и β-D-глюкан по точности при диагностике инвазивного аспергиллеза. Применение улучшенных методов КТ, микроскопии, методологии посевов, биомаркеров клеточной стенки и ПЦР в совокупности с тщательной оценкой факторов риска и клинических проявлений позволит улучшить диагностику инвазивного аспергиллеза и начать раннюю терапию.
Например, комбинация анализа на галактоманнан и ПЦР позволяет диагностировать аспергиллез раньше, снижая тяжесть патологии у гематологических пациентов высокого риска. Все больше данных указывают в пользу теста на галактоманнан в сыворотке крови как маркера эффективности лечения.
Диагноз локального инвазивного внелегочного аспергиллеза с поражениями кожи и слизистых оболочек, остеомиелитом и септическим артритом подтверждается биопсией, прямой микроскопией и посевом. Диагноз аспергиллезного кератита устанавливается при микроскопии и посеве материала, взятого из пораженной роговицы офтальмологом.
2. Аллергические формы аспергиллеза. Диагноз аллергического бронхолегочного аспергиллеза основан на комбинации клинических, биологических и рентгенологических критериев (см. рис. 3). Консенсусные критерии для установления диагноза аллергического бронхолегочного аспергиллеза отличаются в зависимости от наличия муковисцидоза. Для пациентов без муковисцидоза критерии аллергического бронхолегочного аспергиллеза следующие: БА, типичные легочные инфильтраты, центральные бронхоэктазы, эозинофилия в периферической крови, концентрация в сыворотке крови общего IgE >1000 нанограмм/мл, повышение содержания в сыворотке крови специфического IgE против A. fumigatus или преципитирующих АТл к A. fumigatus, немедленная кожная реакция на АГн A. fumigatus.
Рисунок 3. Аллергический бронхолегочный аспергиллез у пациента с длительным анамнезом бронхиальная астма. А. Тонкослойная компьютерная томография — бронхоэктазы с кистозными изменениями в верхней доле правого легкого. У данного пациента с бронхиальной астмой было выраженное повышение уровня IgE и другие признаки, соответствующие аллергическому бронхолегочному аспергиллезу. В. Тот же пациент после терапии системными глюкокортикостероидами; значимая положительная динамика
Наличие эозинофилии и легочных инфильтратов не считается обязательным, поскольку они могут наблюдаться только в острую фазу аллергического бронхолегочного аспергиллеза.
У пациентов с муковисцидозом сложна ДД между аллергическим бронхолегочным аспергиллезом и эпизодом клинического ухудшения муковисцидоза с колонизацией ДП Aspergillus spp. Современные критерии Фонда муковисцидоза позволяют диагностировать аллергический бронхолегочный аспергиллез в подобных условиях: клиническое ухудшение (кашель, сухие свистящие хрипы, усиление продукции мокроты, снижение толерантности к ФН, ухудшение функции легких); гиперчувствительность к A. fumigatus (положительная кожная проба или специфические IgE); общая сывороточная концентрация IgE >1000 нанограмм/мл; преципитирующие АТл к A. fumigatus; патология при РОГК (центральные бронхоэктазы; слизистые пробки; либо необъяснимые изменения по сравнению с предшествующей РОГК).
Двухфазная кожная проба может помочь в диагностике. Скарификационная проба с АГн A. fumigatus обусловливает развитие немедленной опосредованной IgE реакции (сыпь и покраснение), блокируемой антигистаминными ЛП, но не ГКС. В/к проба с АГн A. fumigatus обусловливает развитие более поздней (спустя 6-8 ч) опосредованной IgG и комплементом реакции, которая блокируется ГКС.
Наличие профессионального контактного анамнеза чрезвычайно важно в диагностике экзогенного аллергического альвеолита. Типичный анамнез с рецидивирующими эпизодами, развивающимися в течение 24 ч после вдыхания АГн конидий в сельскохозяйственной среде, в совокупности с отрицательной скарификационной пробой, положительной в/к пробой, гранулемами с Ig и комплементом в тканях легкого соответствует диагнозу аспергиллезного экзогенного аллергического альвеолита.
Рецидивирующий синусит у пациента с БА, назальными полипами, эозинофилией, затемнением придаточных пазух по данным лучевой диагностики и наличием в аспирате из пазух муцинозного материала с эозинофилами, кристаллами Шарко-Лейдена и элементами гиф свидетельствует в пользу диагноза аллергического аспергиллезного синусита.
д) Лечение:
1. Инвазивный аспергиллез. Основы лечения инвазивного аспергиллеза:
1) противогрибковая медикаментозная терапия (см. табл. 2);
2) решение проблемы, обусловливающей иммуносупрессию;
3) хирургическая резекция пораженных тканей PRN].
Дозировки противогрибковых ЛП представлены в табл. 2. В большинстве случаев вориконазол рекомендован для стартовой терапии инвазивного аспергиллеза, в том числе легочных, диссеминированных и внелегочных изолированных инфекций.
Данная КР основана на РКИ, которое показало, что вориконазол эффективнее дезоксихолата амфотерицина В в качестве стартовой терапии инвазивного аспергиллеза. Вориконазол не используют у пациентов со значимым увеличением уровня печеночных трансаминаз, нарушением функции печени и непереносимостью вориконазола в анамнезе.
Подобным пациентам может быть назначен изавуконазол, который эквивалентен по эффективности и характеризуется меньшей частотой побочных явлений, более прогнозируемой фармакокинетикой, что, вероятно, делает его ЛП выбора. Еще один вариант стартовой терапии - амфотерицин В [липосомальный]. Данная КР основана на РКИ, которое продемонстрировало сопоставимую эффективность (~70%) при назначении дозировок 3 и 10 мг/кг в сутки амфотерицин В [липосомальный] у преимущественно гематологических пациентов. Амфотерицин В [липосомальный] или изавуконазол также показаны для стартовой терапии у пациентов с предполагаемым или подтвержденным сопутствующим мукоромикозом.
Недавнее появление резистентности возбудителей аспергиллеза к вориконазолу может угрожать использованию данного класса противогрибковых ЛП в будущем.
Противогрибковая терапия второй линии, или «отчаяния», показана пациентам, не переносящим стартовую терапию, или при ее неэффективности. Среди противогрибковых ЛП, используемых в данных условиях, можно отметить амфотерицин В [липидный комплекс], позаконазол, итраконазол или эхинокандин (каспофунгин - единственный ЛП, одобренный для назначения по данному показанию). Для пациентов, уже получающих вориконазол, альтернативными вариантами являются смена терапии на амфотерицин В [липидный комплекс] либо назначение иного азола. Подобные решения сложны и требуют консультации врача-инфекциониста с учетом фармакокинетики ЛП и характеристик пациента.
Противогрибковую терапию при инвазивном аспергиллезе следует продолжать до исчезновения поражений, отрицательных результатов посевов и анализов на биомаркеры, а также устранения обратимых предрасполагающих факторов. Терапию у пациентов, у которых она ранее оказалась эффективной, следует возобновить при возвращении иммуносупрессии или рецидиве нейтропении.
Устранение иммуносупрессии [купирование нейтропении и снижение суточной дозировки или (по возможности) прекращение приема ГКС] критически важно для успешного лечения инвазивного аспергиллеза. В зависимости от используемого протокола, до прекращения нейтропении возможно применение трансфузии гранулоцитов. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор могут ускорять завершение нейтропении. Роль гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или интерферона гамма в лечении инвазивного аспергиллеза у ИКП без нейтропении еще предстоит установить.
Хирургическое удаление пораженных тканей - важный компонент лечения некоторых форм инвазивного аспергиллеза (эндокардит, перикардит, остеомиелит, эпидуральный абсцесс, инфицированные ЦВК и протезы, инфекции кожи и мягких тканей). Хирургическое лечение также является важным при некоторых ситуациях, развивающихся при инвазивном легочном аспергиллезе (кровохарканье при одиночном кавернозном поражении; пенетрация легочного поражения в грудную стенку; легочные поражения, находящиеся в непосредственной близости от магистральных сосудов или перикарда). При аспергиллезном плеврите требуется закрытое дренирование плевральной полости с возможной хирургической обработкой инфицированной плевральной полости.
При аспергиллезе придаточных пазух (особенно решетчатых и лобных) хирургическое лечение может предотвратить распространение инфекции на глазницу и кавернозный синус. Хирургическая резекция очаговых поражений ЦНС может быть показана для подтверждения диагноза, снижения повышенного ВЧД и/или защиты критических нервных центров. Локализация поражений ЦНС и неврологические осложнения после резекции являются критическими факторами в рамках нейрохирургического лечения аспергиллеза.
Локальные инфузии противогрибковых ЛС (особенно интравитреальное введение при эндофтальмите) обеспечивают высокие концентрации в органах, которых не может достигнуть системная терапия. Местное применение вориконазола, амфотерицина В или (при доступности) пимарицина - важное дополнение к терапии аспергиллезного кератита.
2. Хронический аспергиллез. Медикаментозная терапия обладает ограниченной эффективностью в лечении аспергиллом; однако у некоторых пациентов может быть эффективным длительное назначение противогрибкового триазольного ЛП. Пожизненную терапию триазольным ЛП необходимо сопоставить с фактом того, что в естественных условиях ~10% аспергиллом разрешаются спонтанно. Для сравнения медикаментозная терапия итраконазолом или вориконазолом является стандартом лечения хронического кавернозного легочного аспергиллеза. У пациентов с хроническим кавернозным легочным аспергиллезом обычно достигается улучшение симптомов и стабилизация либо улучшение рентгенографических изменений.
Пациенты с хроническим некротизирующим легочным аспергиллезом также получают терапию противогрибковым триазолом; однако оценка эффективности усложняется наличием сопутствующего ХНЗЛ. Роль хирургической резекции у пациентов с одиночной аспергилломой или хроническим кавернозным легочным аспергиллезом ограничена по причине развития бронхоплевральных свищей, аспергиллезной инфекции плевральной полости и потенциального дальнейшего ухудшения уже нарушенной функции легких. Однако хирургическая резекция может играть более важную роль в лечении пациентов с рецидивирующим и тяжелым кровохарканьем, при котором польза удаления полости обычно перевешивает известные риски.
Эмболизация бронхиальных артерий и трансторакальное прямое внутрикавернозное введение противогрибковых ЛП при аспергилломе обладают лишь временной пользой при значимых рисках.
Растворы для местного промывания с борной или уксусной кислотой, а также крем с противогрибковым азолом могут быть эффективными в лечении аспергиллезного отомикоза. Вориконазол, позаконазол или итраконазол могут потребоваться при рефрактерных инфекциях или перфорации барабанной перепонки.
3. Аллергические формы аспергиллеза. При аллергическом бронхолегочном аспергиллезе применяют комбинацию [ГКС + итраконазол]. Данная КР основана на двух двойных слепых РКИ терапии аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Эти исследования показали, что итраконазол (внутрь 200 мг 2 р/сут на протяжении 16 нед) обусловливает достоверное уменьшение интенсивности симптомов заболевания, о чем свидетельствует улучшение переносимости ФН и функции легких, снижение дозы ГКС, увеличение интервалов между курсами лечения ГКС, а также снижение показателей эозинофилии и концентрации IgE.
РКИ с применением итраконазола или преднизолона внутрь на протяжении 4 мес для лечения острой стадии аллергического бронхолегочного аспергиллеза, осложняющей БА, установило более высокую эффективность преднизолона в отношении индукции ответа на терапию. Однако итраконазол также оказался эффективным ЛП у значительного числа пациентов, а количество побочных эффектов оказалось ниже такового для преднизолона. Хотя терапия ГКС является важным методом лечения аллергического бронхолегочного аспергиллеза, хронический прием ГКС обусловливает тяжелую иммуносупрессию и полиорганные метаболические нарушения.
Добавление итраконазола снижает нагрузку ГКС на организм, ослабляет АГн-стимуляцию деструктивного бронхиального воспаления и обеспечивает возможность снижения дозы ГКС. Прерывистое назначение ГКС или активное повышение дозы у пациентов, получающих хроническое лечение, может обеспечить быстрое разрешение значимых симптоматических эпизодов ухудшения ОФВ1. На данный момент отсутствуют доказательства эффективности и безопасности терапии анти-IgE (омализумаб) у пациентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом и муковисцидозом.
Экзогенный аллергический альвеолит наиболее эффективно подвергается терапии при условии отстранения пациентов от аллергенной среды. Точный производственный анамнез и сбор сведений о домашней среде критичны для данного вмешательства.
Лечение аллергического аспергиллезного синусита осуществляют при помощи эндоскопического дренирования для облегчения обструкции вязким муцином. Итраконазол, интраназальные и системные ГКС (по отдельности или в комбинации) могут быть эффективными у некоторых пациентов с аллергическим аспергиллезным синуситом. Следует соблюдать осторожность при хроническом применении системных или назальных ГКС. Применение итраконазола позволяет снизить дозу ГКС.
4. Комбинированная противогрибковая терапия. Продолжаются исследования комбинаций полиенов, триазолов и эхинокандинов. При анализе лабораторных, клинических и обсервационных исследований установлены аддитивные или синергичные взаимодействия триазолов и эхинокандинов при лечении инвазивного легочного аспергиллеза. Проведено РКИ применения комбинации [вориконазол + анидулафунгин] или монотерапии вориконазолом при инвазивном аспергиллезе у реципиентов аллогенной ТГСК и онкогематологических пациентов.
По сравнению с монотерапией вориконазолом комбинированная терапия сопровождалась снижением общей летальности в течение 6 нед, однако разница не была статистически достоверна. Тем не менее в подгруппе пациентов с «вероятным» инвазивным аспергиллезом комбинированная терапия сопровождалась достоверным снижением общей летальности.
е) Профилактика. Несколько стратегий применяют для профилактики инвазивного аспергиллеза у ИКП: первичная профилактика, эмпирическая терапия и вторичная профилактика. Позаконазол одобрен для первичной профилактики инвазивного аспергиллеза у онкогематологических пациентов и реципиентов ТГСК. Данная КР основана на РКИ у пациентов, получающих XT по поводу острого миелолейкоза или миелодиспластического синдрома.
По сравнению с флуконазолом или итраконазолом применение позаконазола достоверно снижало частоту развития инвазивных микозов, а также улучшало общую выживаемость пациентов. Однако при использовании позаконазола отмечали более высокую частоту побочных явлений.
Вориконазол также применяется для первичной профилактики, но доказательств эффективности получено меньше. В многоцентровом РКИ с двойной анонимностью сравнили вориконазол с флуконазолом при противогрибковой профилактике у реципиентов ТГСК. Установлена недостоверная тенденция к снижению частоты инвазивного аспергиллеза при назначении вориконазола, при этом не было выявлено различий в общей выживаемости пациентов в течение 6 мес.
Эмпирическую противогрибковую терапию назначают пациентам из группы высокого риска до лабораторного подтверждения инвазивного микоза, основные ЛП — каспофунгин, амфотерицин В [липосомальный] и вориконазол. Вторичную профилактику инвазивного аспергиллеза с назначением вориконазола используют при цитостатической или иммуносупрессивной терапии, которая может повышать риск рецидива инфекции.
Снижение контактов с конидиями в воздухе, а именно НЕРА-фильтрация больничного воздуха, регулярная уборка палат, уборка пыли и устранение растений в горшках, а также обеспечение чистоты системы водоснабжения позволяет снизить частоту инвазивного аспергиллеза у ИКП.
Применение ГКС и итраконазола (по отдельности или в комбинации) позволяет предотвращать рецидивы аллергических форм аспергиллеза.
ж) Прогноз. У ИКП нелеченый инвазивный аспергиллез сопровождается тяжелыми проявлениями и высокой летальностью. Прогноз можно улучшить при ранней противогрибковой терапии, снижении иммуносупрессии и успешном лечении основного заболевания. У пациентов с хроническим аспергиллезом противогрибковая терапия и хирургическое лечение позволяют увеличить продолжительность и улучшить качество жизни.
