Подход к лечению пациентов с подозрением на мукоромикоз, а также оценка эффекта терапии представлены на рис. ниже. Стратегия успешного лечения мукоромикоза включает: 1) агрессивную диагностику и быстрое начало эффективной противогрибковой терапии; 2) обширную хирургическую обработку; 3) контроль сопутствующей патологии.
Диаграмма подхода к ведению пациентов с подозрением на мукоромикоз. *200 мг изавуконазола = 372 мг изавуконазония сульфата
Вновь необходимо отметить, что ранняя диагностика имеет критическое значение. Небольшие очаговые поражения подлежат хирургической резекции до их прогрессирования с вовлечением критических структур или дистально расположенных органов. У пациентов зачастую отмечается вялотекущая клиническая картина до развития обширной инвазии или диссеминации инфекции.
а) Противогрибковая терапия. Отсроченное начало системной противогрибковой терапии увеличивает вероятность смерти пациента. Большинство сведений об активности используемых в настоящее время противогрибковых ЛП собрано по результатам небольших серий клинических случаев и экспериментальных моделей инфекции. В связи с этим оптимальный вариант лечения неясен. Наибольший клинический опыт получен в отношении амфотерицина В.
Ранее схема рекомендуемой противогрибковой терапии мукоромикоза включала амфотерицина В дезоксихолат в максимально переносимой дозировке (1,0-1,5 мг/кг в сутки). Нефротоксичность и системная токсичность амфотерицина В дезоксихолата обусловили разработку липидных форм амфотерицина В (липосомального, липидного комплекса и коллоидной дисперсии). Эти ЛП обладают меньшей нефротоксичностью по сравнению с амфотерицином В дезоксихолатом и могут назначаться в более высоких дозах (5-10 мг/кг в сутки); однако отсутствуют убедительные доказательства того, что применение липидных форм амфотерицина В улучшит исход мукоромикоза.
На сегодняшний день липидные формы амфотерицина В считают ЛП выбора для лечения мукоромикоза. Кроме того, использование чрескожных или аэрозольных форм амфотерицина В в комплексе с сопутствующей системной терапией оказалось успешным у отдельных пациентов с легочным мукоромикозом. Топическая терапия амфотерицином В, а также иными полиенами (натамицин) может оказаться эффективной при первичном кожном мукоромикозе и мукоромикозе роговицы.
В небольшом ретроспективном исследовании была показана эффективность комбинированной терапии мукоромикоза. В частности, у 41-го пациента с СД и риноорбитальным мукоромикозом отмечена эффективность комбинации [эхинокандин + липосомальный амфотерицин В] по сравнению с амфотерицином В [липидный комплекс] или монотерапией амфотерицином В [липосомальным]. Повышение эффективности оказалось наиболее выраженным у пациентов с поражением ГМ. Напротив, отсутствуют доказательства эффективности комбинированной терапии мукоромикоза у онкогематологических пациентов.
Хотя обычно азолы не активны против мукоромицетов, новые триазолы широкого спектра - изавуконазол и позакона-зол - демонстрируют многообещающие результаты.
Морфологическая идентификация мукоромицетов требует проведения посева для исследования репродуктивных плодных структур. Большинство мукоромицетов растут быстро на большинстве специфических грибковых сред (например, декстрозном агаре Сабуро) при инкубации при температуре 25-30 °C. Эти грибы чувствительны к циклогексимиду, и добавление данного ЛС к грибковым средам снижает эффективность посева. Оценка морфологических признаков мукоромицетов лицами, имеющими опыт в диагностике микозов, может обеспечить высокий уровень диагностики, сопоставимый с уровнем молекулярных методов.
Данные по чувствительности мукоромицетов ограничены, и определение МИК редко проводится за пределами исследовательских лабораторий.
Конечные точки МИК для мукоромицетов четко не определены, отсутствует их стандартизация, временами их трудно интерпретировать. Поскольку интерпретируемые контрольные точки МИК для мукоромицетов еще только предстоит установить, корреляция между клинической эффективностью и значениями МИК остается неясной. Мукоромицеты резистентны ко многим противогрибковым ЛП, в том числе флуцитозину, кетоконазолу, флуконазолу, вориконазолу и эхинокандинам. Также у них отмечается вариабельная чувствительность к итраконазолу.
Амфотерицин В, изавуконазол и позаконазол являются наиболее активными ЛП in vitro, однако их активность различна в отношении разных мукоромицетов. Активность комбинаций противогрибковых ЛП против мукоромицетов еще предстоит доказать in vivo.
По данным открытых исследований и ретроспективных обзоров, в которых оценивали суспензию позаконазола (800 мг/сут), назначаемую в качестве терапии «отчаяния» пациентам с рефрактерным мукоромикозом, ЛП продемонстрировал эффективность, достигающую 70%. Кроме того, позаконазол достаточно хорошо переносится. Определение ценности монотерапии позаконазолом или комбинации с амфотерицином В [позаконазол + амфотерицина В липидная форма] либо иным ЛП (например, деферазироксом) требует дальнейшего изучения.
Позаконазол характеризуется некоторыми ограничениями, поскольку всасывание суспензии для приема внутрь ухудшается у пациентов с мукозитом, тяжелой диареей, получающих терапию ИПП или при недостаточности перорального питания. Всасывание позаконазола при приеме внутрь усиливается при назначении с пищей с высоким содержанием жиров в несколько приемов (4 р/сут). Наконец, стабильные плазменные концентрации позаконазола достигаются лишь через 1 нед терапии. Новую лекарственную форму позаконазола (таблетки 300 мг/сут) не исследовали в достаточной степени при мукоромикозе.
В недавнем открытом испытании 37 пациентов с мукоромикозом новый триазол изавуконазол (нагрузочная доза 200 мг Q8H, 6 доз в/в или внутрь; затем 200 мг/сут внутрь или в/в) в рамках одной группы продемонстрировал эффективность, сопоставимую с таковой амфотерицина В.
Продолжительность противогрибковой терапии определяется в индивидуальном порядке. Нормализация рентгенографической картины, отрицательные результаты микроскопии и посева материала из очага поражения, а также устранение иммуносупрессии необходимы для прекращения противогрибковой терапии.
б) Хирургическое лечение. Иссечение и хирургическая обработка поражений кожи и мягких тканей чрезвычайно важны и должны проводиться безотлагательно из-за агрессивной инвазивной природы мукоромикоза. Очень важны координированные усилия всех врачей-специалистов (хирурга, инфекциониста, челюстно-лицевого хирурга, офтальмолога, патологоанатома, клинического микробиолога, пластического хирурга).
Повторное иссечение некротических тканей или агрессивные хирургические действия (в частности, энуклеация глаза) могут потребоваться для сдерживания распространения инфекции. Решения об объеме хирургической операции зачастую принимаются у постели пациента. КТ или МРТ перед вмешательством, а также интраоперационный анализ удаленных тканей помогают определить степень поражения тканей и объем резекции. У онкогематологических пациентов до хирургического вмешательства может понадобиться коррекция тромбоцитопении. Оперативное лечение в комбинации с системной противогрибковой терапией достоверно улучшают выживаемость пациентов.
в) Лечение сопутствующих заболеваний и адъювантная терапия. Предложены адъювантные методы для улучшения иммунитета и повышения жизнеспособностей тканей пациента, а также уменьшения пролиферации мукоромикоза. Быстрая коррекция основного заболевания (контроль гипергликемии, устранение ДКА, быстрое снижение доз ГКС, а также прекращение терапии дефероксамином) может повлиять на исходы. ГБО является полезным дополнительным методом лечения мукоромикоза, особенно у пациентов с СД и риноцеребральной патологией. Достигаемое повышенное pO2, вероятно, улучшает активность нейтрофилов и амфотерицина В.
Также высокие концентрации кислорода могут ингибировать рост микроорганизма in vitro и улучшать скорость заживления ран благодаря усилению высвобождения тканевых факторов роста. Однако данный метод лечения недостаточно изучен, и его не следует рекомендовать в рамках стандартной МП. Исследователи предложили несколько методов адъювантной терапии для усиления иммунитета, в том числе назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и интерферона. У пациентов с рефрактерной нейтропенией могут быть эффективны трансфузии гранулоцитов. Однако эти многообещающие методы еще недостаточно изучены.
Наконец, новый железо-хелатирующий ЛП деферазирокс считается адъювантным противогрибковым ЛП с учетом доклинических исследований и очень ограниченного опыта лечения пациентов с рефрактерным мукоромикозом. Результаты небольшого двойного слепого РКИ DEFEAT Mucor были опубликованы в 2012 г.. Двадцать пациентов с доказанным или вероятным мукоромикозом были рандомизированы для приема [амфотерицин В [липосомальный] + деферазирокс: 20 мг/кг в сутки 14 дней] или [амфотерицин В [липосомальный] + плацебо].
Хотя частота зарегистрированных побочных явлений была сопоставимой в двух группах исследования, достоверно более высокая летальность была установлена у получавших деферазирокс пациентов спустя 30 дней (45 и 11%) и 90 дней (82 и 22%, Р = 0,01). Однако у получавших деферазирокс пациентов чаще были активные ЗНО, нейтропения и/или терапия ГКС, реже применяли дополнительные противогрибковые ЛС, что делает результаты данного пилотного исследования неоднозначными.
Пока недостаточно оснований для назначения деферазирокса при мукоромикозе. Дальнейшие исследования уникальных вирулентных свойств мукоромицетов с учетом геномного анализа могут помочь в разработке новых терапевтических мишеней.
