Кандидоз характеризуется чрезвычайным разнообразием клинических синдромов, вызываемых дрожжевыми грибами рода Candida. Наиболее распространенные возбудители кандидоза — Candida albicans, Candida glabrata, Candida parapsilosis и Candida tropicalis. Меньшую долю инфекций вызывают Candida krusei, Candida lusitaniae и Candida guilliermondii.
а) Этиология. Candida spp. — дрожжеподобные микроорганизмы размером 2-6 мкм, размножающиеся почкованием. Большинство видов, за исключением С. glabrata, образуют псевдогифы (удлиненные почки, которые остаются фиксированными к материнской клетке) и гифы в тканях.
Candida spp. вызывают широкий спектр заболеваний, которые по тяжести варьируют от локализованных инфекций слизистых оболочек до жизнеугрожающей диссеминированной патологии. Главный фактор, определяющий тяжесть инфекции, — иммунная реакция организма пациента. Местные инфекции зачастую связаны с избыточным ростом Candida spp. в результате изменений нормальной микробиоты. Инвазивные инфекции, локализованные в пределах одной системы органов (например, ИМП), развиваются вследствие локальных анатомических нарушений. Для пациентов с иммунодефицитами (особенно при наличии нейтропении) типична распространенная висцеральная диссеминация.
б) Эпидемиология. Candida spp. обитают в ЖКТ и МПС, а также на коже. Будучи колонизирующими микроорганизмами, Candida spp. не вызывают инфекций в отсутствие дефектов защитных механизмов организма пациента либо нарушения нормальной микробиоты (АБТ, нарушение целостности кожи и мацерация). С. albicans — наиболее распространенный колонизирующий микроорганизм у человека, С. glabrata — второй по распространенности возбудитель, а С. tropicalis, С. parapsilosis и другие встречаются гораздо реже.
Видовой состав грибов Candida, колонизирующих и инфицирующих пациентов, за последние десятилетия поменялся: С. glabrata, у которых все чаще отмечается резистентность к флуконазолу, превратился в доминирующий возбудитель множества госпитальных инфекций. Во многих регионах мира появление С. auris (вида Candida с множественной лекарственной резистентностью, который раньше не был широко распространен) обусловило новые препятствия в лечении и профилактике инфекций, вызываемых этим микроорганизмом. В редких случаях возможно инфицирование Candida из источников, находящихся в окружающей среде.
С. parapsilosis часто передается через контаминированные жидкости и изделия, особенно ЦБК.
Кандидоз — наиболее распространенная оппортунистическая грибковая инфекция вследствие повсеместного распространения микроорганизмов и нарастающего числа пациентов с факторами риска инфицирования этими микроорганизмами. Классический пациент из группы риска развития тяжелых кандидозных инфекций на фоне иммунодефицита — пациент с гемобластозом и нейтропенией, получающий терапию цитотоксическими препаратами и ГКС. Все чаще кандидоз развивается у пациентов в ОРИТ.
К факторам риска развития тяжелых кандидозных инфекций у пациентов ОРИТ относятся СД, назначение АБ широкого спектра действия, постоянные ЦБК, хирургические вмешательства в анамнезе, почечная недостаточность, парентеральное питание, панкреатит, любые формы диализа, а также высокая оценка по шкале APACHE (шкала оценки острых физиологических расстройств и хронических функциональных изменений). Некоторые популяции пациентов ОРИТ, особенно новорожденные с ОНМТ при рождении и пострадавшие от ожогов, подвергаются еще большему риску развития кандидоза по сравнению с типичными пациентами ОРИТ.
Первичное проявление кандидоза у пациентов с ВИЧ/СПИДом — инфекции кожи и слизистых оболочек (чаще кандидоз ротоглотки). Развитие кандидоза слизистых оболочек связано с дефицитом Т-клеточного иммунитета, что подтверждается низким числом CD4-лимфоцитов. С доступностью адекватной АРВТ частота кандидоза ротоглотки среди оппортунистических инфекций снизилась.
в) Патофизиология. Типичный характер инфицирования грибами Candida — выход из их нормальной ниши обитания в кровоток или другие ткани. Источник инфекции — ЖКТ, реже — кожа и МПС. Первично организм пациента реагирует на подобную ситуацию фагоцитозом и киллингом, которые осуществляют нейтрофилы, моноциты и макрофаги. Воспалительные моноциты, экспрессирующие С-С-хемокиновый рецептор 2 (CCR2), а также их аналоги, находящиеся в тканях, играют важную роль в обеспечении противогрибковой защиты, особенно в течение первых 48 ч после инфицирования. Фагоцитоз усиливается в присутствии специфических противокандидозных АТл и комплемента.
Нейтрофилы и макрофаги, осуществляющие киллинг дрожжевых грибов, применяют для этого целый ряд различных механизмов. В связи с этим высок риск развития инвазивного кандидоза у пациентов с лейкопенией, особенно при обусловленном XT поражении слизистой оболочки ЖКТ. Как только грибы Candida попадают в кровоток, развивается распространенная гематогенная диссеминация. При биопсии пораженных органов обнаруживают множественные микроабсцессы, состоящие из нейтрофилов (если в организме пациента эти клетки имеются), почкующихся дрожжевых грибков, а также псевдогиф и гиф Candida. Со временем поражения приобретают смешанный нейтрофильно-гранулематозный характер.
Т-клеточный иммунитет — важный фактор защиты организмы пациента против поверхностного кандидоза слизистых оболочек. В отличие от лиц с нейтропенией, у пациентов с недостаточностью Т-клеточного иммунитета повышается риск персистирующего и рецидивирующего кандидоза кожи и слизистых оболочек, но инвазивная инфекция развивается редко. Убиквитинлигаза CBLB (Casitas В lymphoma-b), которая представляет собой активатор Т-клеток и индуктор дифференцировки Т-клеток, чрезвычайно важна для ограничения степени врожденной иммунной реакции против инфекции С. albicans, но в то же время обеспечивает защиту организма пациента.
CBLB может стать потенциальной терапевтической мишенью при инвазивном кандидозе.
г) Клинические проявления:
1. Кандидоз слизистых оболочек и кожи:
1.1 Кандидоз ротоглотки. Поверхностные поражения слизистых оболочек и кожи — наиболее распространенные формы кандидоза. Кандидоз ротоглотки, также называемый молочницей, может быть обусловлен местными факторами или Т-клеточной дисфункцией. К местным факторам относятся применение АБ широкого спектра действия или ИГКС, ксеростомия, лучевая терапия в области головы и шеи. Хронический кандидозный стоматит, связанный с использованием зубных протезов, часто развивается у лиц, носящих полносъемные протезы верхней челюсти (особенно у тех, кто не снимает протезы на ночь).
Молочница, развивающаяся вследствие Т-клеточной дисфункции, часто развивается у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Это наиболее распространенная оппортунистическая инфекция у пациентов со СПИДом. Появление молочницы у в целом здорового человека в отсутствие известных факторов риска должно немедленно насторожить врача в отношении ВИЧ-инфекции.
Молочница сопровождается появлением белых бляшек на слизистой оболочке щек, нёба, ротоглотки и языка (рис. 1). Если шпателем поскоблить бляшки, под ними обнаруживается покрасневшая слизистая оболочка без изъязвлений. Хронический кандидозный стоматит, связанный с использованием зубных протезов, всегда проявляется болезненностью и покраснением нёба в отсутствие бляшек. Ангулярный хейлит (заеды), который характеризуется наличием болезненных трещин в углах рта, может возникать как в присутствии молочницы, так и без нее.
Рисунок 1. Кандидозный стоматит (молочница)
1.2 Эзофагит. Эзофагит может развиваться параллельно с кандидозом ротоглотки, а также независимо от него. Появление кандидозного эзофагита почти всегда связано с нарушением иммунитета, а не просто с местными факторами. Кандидозный эзофагит развивается у пациентов со СПИДом и низким числом CD4-клеток, у онкогематологических больных, а также у получающих иммуносупрессивную терапию лиц. Кандидозный эзофагит редко встречается у лиц без значимой патологии. Классический симптом кандидозного эзофагита — одинофагия, четко локализованная в загрудинной области. ДД подразумевает обусловленные ВПГ или ЦМВ язвы, а у больных СПИДом — идиопатические язвы.
1.3 Вульвовагинит. Кандидозный вульвовагинит распространен среди женщин детородного возраста — самый частый вариант кандидоза слизистых оболочек. К факторам риска относят состояния, сопровождающиеся повышением уровня эстрогенов (применение пероральных контрацептивов и беременность), СД, терапию ГКС или АБ широкого спектра действия, а также ВИЧ-инфекцию. К симптомам относят дискомфорт во влагалище, выделения и зуд вульвы. Выделения носят творожистый характер, но также могут быть скудными и водянистыми. Половые губы выглядят покрасневшими и отечными, на стенках влагалища отмечается эритема и белые бляшки.
Хотя у большинства женщин в течение жизни развиваются лишь несколько эпизодов кандидозного вульвовагинита, в небольшом числе случаев отмечаются частые рецидивы; у большинства таких пациенток четкие факторы риска не выявляются, и причиной считают локальное нарушение иммунных функций.
1.4 Кандидоз кожи. Кандидозная инфекция кожи развивается преимущественно в кожных складках, под крупным паннусом в суставах или отвисшими МЖ. Поражения сопровождаются эритемой, зудом и развитием пустул. Высыпания имеют четкие границы и почти всегда сопровождаются наличием мелких сопутствующих поражений (мелкие отсевы), которые помогают отличить кандидоз от дерматомикоза паха или гладкой кожи туловища. При кандидозном онихомикозе выявляются утолщенные мутные ногти с признаками онихолизиса. Грибы Candida могут вызывать паронихию, особенно у лиц, работа которых связана с частым погружением кистей в воду.
1.5 Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек. Этот редкий синдром дебютирует в детстве и характеризуется персистирующими и рецидивирующими молочницей, эзофагитом, вагинитом, онихомикозом, гиперкератозными поражениями кожи лица, волосистой части головы и кистей. АуД-хронический кожно-слизистый кандидоз ассоциируется с мутациями в домене СС фактора транскрипции STAT1, что обусловливает дефекты реакций со стороны Th1 и Th17.
У некоторых пациентов наблюдаются сопутствующие аутоиммунные эндокринопатии, в том числе гипопаратиреоз, гипотиреоз и гипоадренализм [аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (синдром APECED), обусловленный мутацией с утратой функции гена аутоиммунного регулирования AIRE]; у этих пациентов обнаруживают аутоАТл против IL-17 и IL-22.
2. Диссеминированные инфекции:
2.1 Кандидемия. Наиболее распространенное проявление диссеминированной кандидозной инфекции — кандидемия. Однако кандидемия подразумевает наличие грибов Candida в крови, но не определяет тяжесть поражения внутренних органов. Полученные при посеве крови грибы Candida не следует считать контаминацией образца. Необходимо провести диагностический поиск для определения вероятного источника и степени тяжести инфекции.
К факторам риска развития кандидемии относят применение АБ широкого спектра действия и ЦБК, парентеральное питание, почечную недостаточность, панкреатит, диализ любого типа, хирургические вмешательства на ЖКТ, нейтропению и терапию ГКС. Обусловленная кандидемией летальность достигает 40%, повышается у пожилых пациентов и новорожденных, а также лиц с тяжелым сепсисом и недостаточным контролем источника инфекции.
Хотя кандидемия — наиболее очевидное проявление диссеминированного инвазивного кандидоза, септический шок с полиорганным поражением может развиваться при отрицательных результатах посева крови. Клиническая картина диссеминированного кандидоза неотличима от диссеминированной бактериальной инфекции. Типичная гистологическая картина диссеминированного кандидоза — множественные микроабсцессы в нескольких органах. Часто поражаются глаза, почки, печень, селезенка и ГМ, но в патологический процесс могут вовлекаться фактически все органы.
Клинические признаки, свидетельствующие в пользу диагноза диссеминированного инвазивного кандидоза, — поражения кожи и сетчатки. Безболезненные незудящие кожные поражения имеют вид папул или пустул, окруженных зоной эритемы (рис. 2).
Классические поражения глаз имеют вид специфических белых экссудатов на сетчатке (рис. 3); при распространении процесса на стекловидное тело отмечается затемнение сетчатки.
Рисунок 2. Кожные элементы при инвазивном кандидозе
Рисунок 3. Поражение сетчатки
2.2 Эндокардит. Кандидозный эндокардит — редкое и зачастую летальное осложнение кандидемии. Он типичен для лиц, употребляющих наркотические вещества в/в, пациентов с протезированными сердечными клапанами и внутрисердечными водителями ритма, а также лиц с длительно установленными ЦБК. Посевы крови стабильно положительные, а при ЭхоКГ выявляют крупные вегетации, которые могут приводить к эмболизации крупных сосудов.
2.3 Хронический диссеминированный (гепатолиенальный) кандидоз. Всегда развивается у онкогематологических пациентов после длительной нейтропении. После нормализации числа нейтрофилов появляются лихорадка (зачастую достаточно тяжелая), болезненность в правом верхнем квадрате живота и тошнота. Уровень ЩФ повышен, а на КТ обнаруживаются специфические «штампованные» поражения в печени, селезенке, а иногда и почках (рис. 4). При биопсии этих поражений выявляют микроабсцессы, содержащие почкующиеся дрожжевые клетки.
Рисунок 4. Компьютерная томограмма у пациента с хроническим диссеминированным гепатолиенальным кандидозом. Патогномоничные «штампованные» поражения печени
3. Локальный инвазивный кандидоз. Эти формы кандидоза связаны с локальным инфицированием, распространением в смежные ткани и органы или гематогенной диссеминацией. Нераспознанная гематогенная диссеминация — частый патогенетический механизм.
3.1 Инфекции мочевыводящих путей. Кандидурия часто встречается у госпитализированных пациентов с СД, терапией АБ широкого спектра действия, постоянными мочевыми катетерами и структурными аномалиями МПС. У большинства пациентов с кандидурией возникает лишь колонизация мочевого пузыря, а не истинное инфицирование. Инфицирование МВП грибами Candida может развиваться посредством 2 механизмов. У пациентов с кандидемией могут развиваться вторичные множественные микроабсцессы вследствие гематогенной диссеминации в почки. У иных пациентов с вышеупомянутыми факторами риска может появляться цистит или восходящая инфекция с развитием пиелонефрита.
Симптомы цистита и пиелонефрита у таких пациентов неотличимы от таковых при бактериальных инфекциях. Шар из грибковых гиф может образоваться на любом уровне собирательной системы почек, обусловив обструкцию с последующим инфицированием.
3.2 Инфекции костей и суставов. Инфекции костей и суставови возникают при вторичных гематогенных отсевах или экзогенном инфицировании (внутрисуставные инъекции, хирургическое вмешательство, травмы). Остеомиелит позвоночника — наиболее распространенное проявление кандидоза костей и суставов. Его симптомы (боль в спине, лихорадка) могут появиться спустя несколько недель после эпизода кандидемии.
3.3 Эндофтальмит. Экзогенный эндофтальмит развивается вторично при травмах или офтальмологических вмешательствах. Наиболее распространенное вмешательство — экстракция катаракты (с имплантацией хрусталика и без таковой), а наиболее частым возбудителем становится С. parapsilosis. Первичная инфекция развивается в передней камере глаза, но далее распространяется и на заднюю камеру. Эндогенный кандидозный эндофтальмит обусловлен гематогенными отсевами в сосудистую оболочку и сетчатку. Это одно из наиболее тяжелых осложнений кандидемии. На сетчатке видны типичные белые поражения, а при прогрессировании инфекции развивается витреит; риск потери зрения при этом достаточно высок.
3.4 Перитонит. Кандидозный перитонит может быть следствием операции на кишечнике или его перфорации. Симптомы напоминают бактериальный перитонит. Обычно эта инфекция носит полимикробный характер; для нее типично образование абсцессов. У пациентов, находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, кандидозный перитонит развивается в поздние сроки после предшествующих эпизодов бактериального перитонита. Отмечаются мутный диализат, боль в животе и лихорадка.
3.5 Менингит. Острый кандидозный менингит развивается в рамках диссеминированной инфекции, особенно у новорожденных с низкой МТР. Хронический менингит — редкое проявление кандидоза; по симптомам и результатам анализа ЦСЖ напоминает криптококковый или туберкулезный менингит.
д) Диагностика. Диагноз кандидоза слизистых оболочек и кожи зачастую устанавливают клинически. Посев требуется редко. Подтвердить диагноз можно при микроскопии соскоба из очага поражения с окраской гидроксидом калия или по Граму, при этом выявляют почкующиеся дрожжевые грибы. При рецидивах кандидоза или отсутствии ответа на стандартную терапию необходим посев материала из очага поражения для выявления резистентных к флуконазолу видов (например, С. glabrata или С. krusei).
При подозрении на эзофагит на эндоскопии выявляют творожистый налет, бляшкоподобные поражения или изъязвления, а при микроскопии биоптата определяют поражение слизистой оболочки почкующимися дрожжевыми клетками и псевдогифами.
Диагноз инвазивного кандидоза установить сложнее. Признаки диссеминации пытаются обнаружить при посевах крови или другого стерильного в норме материала. Но посевы крови — недостаточно чувствительный метод подтверждения или исключения инвазивного кандидоза. Для получения Candida spp. в культуре требуется 1-4 сут; для тяжелобольных пациентов этот срок слишком велик.
Дистальные фрагменты удаленных в/в-катетеров следует отправить для проведения посева. Но ни в одном исследовании не оценивали количество клеток Candida spp., необходимое для подтверждения инфекции. Многие врачи считают, что рост любого количества клеток Candida spp. подтверждает инфекцию, которая требует лечения. Клинически многие очаговые формы кандидоза неотличимы от бактериальных инфекций, в связи с чем для диагностики необходима биопсия, которая позволит провести гистопатологические исследования и посевы.
У тяжелобольного пациента с подозрением на кандидоз информативно обнаружение кожных пустул или типичных поражений сетчатки. Почкующиеся дрожжи, типичные для Candida spp., можно выявить путем забора материала из пустулы на предметное стекло и окрашивания его по Граму либо при биопсии очага поражения с окрашиванием серебром по Грокотту. Всем пациентам с кандидемией или подозрением на диссеминированный кандидоз проводится офтальмоскопия с расширением зрачка для обнаружения типичных поражений сетчатки.
Лучевая диагностика полезна при определенных формах кандидоза, особенно хроническом диссеминированном кандидозе, и информативна в определении локализации поражения при иных типах кандидоза (при костно-суставной форме, ИМП, эндокардите).
Методики, не основанные на посевах, используют в диагностике инвазивного кандидоза, например анализ на β-D-глюкан (компонент клеточной стенки многих грибов, в том числе Candida spp.). Анализ на β-D-глюкан неспецифичен в отношении кандидоза, но он обладает достаточной чувствительностью у пациентов с высоким риском развития инвазивного кандидоза. ПЦР не стандартизована, но некоторые исследования говорят о том, что она более чувствительна по сравнению с анализом на β-D-глюкан и посевами крови. Идентификация Candida spp. в цельной крови возможна в более короткие сроки при помощи технологии T2-Candida.
е) Лечение. Рекомендации по лечению различных форм кандидоза опубликованы Американским обществом инфекционистов (IDSA). Поверхностный кандидоз слизистых оболочек и кожи лечат не так, как жизнеугрожающий инвазивный кандидоз. Поскольку диагностические тесты нечувствительны, в некоторых случаях показана эмпирическая терапия. Для пациентов с максимальными рисками развития инвазивного кандидоза используют противогрибковую профилактику («Профилактика»).
1. Кандидоз слизистых оболочек и кожи. В большинстве случаев кандидоза слизистых оболочек и кожи используют топическую терапию с применением кремов, растворов, пастилок или суспензий. При кандидозе полости рта пастилки с клотримазолом (10 мг 4-5 р/сут) считаются более эффективными, нежели суспензия нистатина (которую назначают для полоскания и проглатывания 4 р/сут). У пациентов со СПИДом топическая терапия может оказаться неэффективной, особенно при низком числе CD4-клеток. В данной ситуации назначают флуконазол внутрь в дозе 100-200 мг/сут.
При кандидозном вульвовагините эффективны разнообразные кремы и вагинальные таблетки (миконазол, клотримазол и др.), но многие женщины предпочитают терапию с однократным приемом таблетки флуконазола 150 мг внутрь.
Рецидивирующий кандидозный вульвовагинит - более сложная терапевтическая проблема, зачастую требующая назначения хронической противорецидивной терапии флуконазолом. Эзофагит всегда подлежит лечению системными препаратами; типичная схема терапии подразумевает назначение флуконазола в дозе 200 мг/сут на протяжении 14 сут.
У пациентов с тяжелым СПИДом и низким числом CD4-клеток, получающих флуконазол для профилактики рецидивирующего кандидоза, может развиваться рефрактерность возбудителей кандидоза к этому препарату. Для этих пациентов эффективно увеличение дозы флуконазола либо переход на прием суспензии итраконазола (200 мг/сут), вориконазола (200 мг 2 р/сут) или суспензии позаконазола (400 мг/сут). Если таблетки для приема внутрь и растворы более неэффективны, прибегают к альтернативным препаратам, которые назначают в/в (амфотерицин В, анидулафунгин, каспофунгин, микафунгин).
Пациентам с хроническим кандидозом кожи и слизистых оболочек может потребоваться пожизненная противорецидивная терапия пероральными азольными ЛП.
2. Кандидемия и инвазивный кандидоз. Всем пациентам с кандидемией необходимо назначение противогрибковых ЛП, в том числе пациентам с однократным положительным посевом на Candida и лицам с положительным результатом посева с дистального фрагмента сосудистого катетера на Candida. Обоснование данной рекомендации -высокая частота поражения органов при гематогенной диссеминации кандидоза.
Рандомизированные контролируемые испытания продемонстрировали эффективность следующих противогрибковых препаратов в лечении кандидемии: флуконазол 400 или 800 мг/сут; 3 эхинокандина - каспофунгин 50 мг/сут, анидулафунгин 100 мг/сут, микафунгин 100 мг/сут; вориконазол 4 мг/кг 2 р/сут; амфотерицин В 0,7 мг/кг в сутки; липидная форма амфотерицина В 3-5 мг/кг в сутки.
В рекомендациях IDSA указана необходимость назначения эхинокандина в качестве начальной терапии у пациентов с нейтропенией и без нее. Флуконазол - приемлемая альтернатива, но только для пациентов без тяжелой патологии, с малой вероятностью резистентных к азолам штаммов Candida spp. После клинической стабилизации пациентов в случае получения чувствительного к флуконазолу изолята (в частности, С. albicans) пациентов можно перевести с эхинокандина на флуконазол.
Вориконазол также можно применять в рамках ступенчатой терапии при наличии чувствительного микроорганизма, но его преимущества по сравнению с флуконазолом минимальны. Липидные формы амфотерицина В применяют редко, за исключением пациентов с нейтропенией и новорожденных.
Сосудистые катетеры следует удалить (если это возможно), поскольку установлено, что это помогает быстрой эрадикации Candida из крови. Повторные посевы крови следует получить для подтверждения устранения кандидемии, при этом лечение необходимо продолжать в течение 2 нед с момента получения первого отрицательного посева крови. Количественный анализ 7 рандомизированных исследований терапии инвазивного кандидоза на уровне отдельных пациентов выявил общую летальность - 31,4%. Значимые предикторы летальности - пожилой возраст, иммуносупрессивная терапия, инфекция С. tropicalis. Улучшение выживаемости и клинической эффективности установлены при назначении эхинокандина и удалении или замене ЦБК.
Поскольку диагностические тесты недостаточно чувствительны, тяжелобольным пациентам с вероятным инвазивным кандидозом назначение терапии может потребоваться до получения результатов посева. Данный подход часто применяется у пациентов с нейтропенией и все чаще применяется в условиях ОРИТ. Амфотерицин В [липосомальный], каспофунгин и вориконазол назначались в рамках рандомизированных клинических испытаний, показав эффективность в качестве эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией.
Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование эмпирической терапии флуконазолом среди пациентов ОРИТ не продемонстрировало пользы; но поставило проблемы с выбором конечной точки, а частота кандидемии оказалась слишком низкой для обеспечения корректного анализа эмпирической терапии. Согласно рекомендациям IDSA, эмпирическую терапию назначают пациентам в критическом состоянии с лихорадкой и факторами риска развития инвазивного кандидоза. Препарат выбора - эхинокандин.
В рамках рандомизированного клинического испытания, проведенного с участием 260 пациентов в критическом состоянии с нейтропенией, которым не проводилась трансплантация, у которых были подтверждены сепсис, развившийся в ОРИТ, колонизация грибами Candida и СПОН и которым была назначена терапия АБ широкого спектра действия, эмпирическая терапия микафунгином (100 мг/сут 14 сут), сокращала частоту новых инвазивных грибковых инфекций, но не снижала выживаемость в отсутствие грибковых инфекций спустя 28 сут. Убедительные данные по раннему назначению терапии получены в исследовании, проведенном с участием 224 пациентов с кандидемией и септическим шоком.
Летальность до 98% установлена среди пациентов, у которых противогрибковую терапию и эффективный контроль источника инфекции (то есть дренирование абсцессов, удаление ЦВК) начинали по прошествии >24 ч с момента начала шока. При кандидозном эндокардите проводят лечение липидной формой амфотерицина В в комбинации с флуцитозином или без него. Эхинокандины - приемлемая альтернатива. Инфицированные клапаны подлежат замене. При невозможности замены клапана эффективный вариант лечения - пожизненная противорецидивная терапия флуконазолом.
При хроническом диссеминированном кандидозе для излечения требуется многомесячная терапия. Обычно начинают лечение липидной формой амфотерицина В или эхинокандином, а затем переходят на терапию флуконазолом до исчезновения признаков кандидоза на КТ. Процесс излечения может занять несколько месяцев.
3. Локальный инвазивный кандидоз. Лечение локального инвазивного кандидоза зависит от пораженного органа. Проще всего поддаются лечению ИМП. У большинства пациентов кандидурия - проявление колонизации; устранение избыточного применения АБ и установленных мочевых катетеров позволяет избавиться от кандидурии. У больных с развившейся ИМП рекомендуется применение флуконазола внутрь в дозе 200 мг/сут в течение 2 нед. Промывание мочевого пузыря амфотерицином В применять не следует: оно позволяет избавиться от колонизации только мочевого пузыря, требует размещения катетера в мочевом пузыре и ассоциируется с высокой частотой рецидивов.
Эхинокандины не эффективны в лечении кандидоза МПС. При кандидозном остемиелите и артрите терапию проводят на протяжении нескольких месяцев. Вначале назначают липидную форму амфотерицина В или эхинокандин, затем переходят на длительную терапию азолом. При лечении перитонита, связанного с хроническим амбулаторным перитонеальным диализом, назначают амфотерицин В, флуконазол или эхинокандин в зависимости от вида возбудителя. Интраперитонеальное введение амфотерицина В может вызвать повреждение слизистой оболочки, поэтому проводить его не следует. Катетер для диализа необходимо удалить.
При менингите проводят первичное лечение липидной формой амфотерицина В и флуцитозином; пациентам с хронической патологией проводят длительное лечение флуконазолом.
Лечение кандидоза органов зрения зависит от степени тяжести поражения глаз. Поражения, обнаруженные в ранние сроки (на стадии поражения сосудистой оболочки и сетчатки), подлежат эффективному лечению только системными противогрибковыми препаратами, обеспечивающими достижение высоких концентраций в глазном яблоке (вориконазол или флуконазол). При поражении стекловидного тела требуется витрэктомия, введение амфотерицина В или вориконазола в стекловидное тело и назначение системного противогрибкового препарата (флуконазола или вориконазола) на несколько недель.
Лечение должно быть индивидуальным и проводиться под контролем офтальмолога с опытом лечения подобных инфекций. Лечение эндофтальмита, связанного с имплантированным хрусталиком, требует удаления имплантата, витрэктомии и локальных инъекций амфотерицина В, а также терапии флуконазолом или вориконазолом.
ж) Профилактика. У пациентов с высоким риском развития инвазивных микозов первичная противогрибковая профилактика может предотвратить инфекцию. Профилактика рекомендуется реципиентам трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток, получающим индукционную терапию, пациентам с острым лейкозом, реципиентам трансплантатов печени из группы высокого риска, а также реципиентам трансплантатов ПЖЖ и тонкой кишки. В этих группах эффективны позаконазол, вориконазол и эхинокандины. Для больных в ОРИТ профилактика флуконазолом эффективна, но она рекомендуется только в отделениях с высокой частотой инвазивного кандидоза и только для пациентов с максимальным риском его развития.
В плацебо-контролируемом исследовании каспофунгина в качестве противогрибкового профилактического препарата для взрослых пациентов, находящихся в ОРИТ на протяжении 3 сут на ИВЛ, получающих АБ, при наличии ЦВК и по меньшей мере еще 1 дополнительного фактора риска каспофунгин оказался безопасным и характеризовался тенденцией к снижению частоты инвазивного кандидоза, однако разница оказалась статистически недостоверной. Ограничение использования профилактики только у лиц с высоким риском развития кандидоза важно для предотвращения селекции резистентных Candida spp. Экспериментальная вакцина продемонстрировала многообещающие результаты в отношении снижения частоты рецидивирования хронического вульвовагинального кандидоза.
з) Прогноз. Прогноз для пациентов с острым кандидозом слизистых оболочек и кожи благоприятный. Прогноз при локальном инвазивном кандидозе зависит от пораженного органа и иммунного статуса пациента. Например, при пиелонефрите противогрибковая терапия достаточно эффективна, но эндокардит и менингит сложнее поддаются лечению и отличаются неблагоприятным прогнозом. Кандидемия и диссеминированный инвазивный кандидоз характеризуются высокой смертностью, раннее назначение эффективного противогрибкового препарата и удаление ЦВК чрезвычайно важны для достижения благоприятного исхода.
