Миастенический синдром Ламберта-Итона — редкое расстройство, которому одинаково подвержены люди всех рас, может возникать в паранеопластической и непаранеопластической формах. Частота паранеопластической формы выше, но выживаемость при этой форме меньше, что приводит к равной распространенности обоих типов.
Заболевание обычно сопровождается мелкоклеточным раком легкого (у ~2% больных с причиной развития миастенического синдрома Ламберта-Итона является мелкоклеточный рак легкого) и реже лимфомой. Непаранеопластическая форма связана с HLA-A1, HLA-B8 и HLA-DR3, как и при ранней миастении.
а) Патофизиология. Миастенический синдром Ламберта-Итона — это опосредованное АТл пресинаптическое расстройство, характеризующееся снижением количества ацетилхолиновых везикул и квантов нейромедиатора, высвобождаемых с каждым нервным импульсом.
Вследствие этого амплитуда потенциалов концевых пластинок, регистрируемых при биопсии межреберных мышц, значительно уменьшается. Во время высокочастотной повторяющейся стимуляции нерва амплитуда потенциала концевой пластинки увеличивается, вероятно, вследствие накопления кальция в окончании двигательного нерва, что приводит к повышенному высвобождению ацетилхолина.
Электронно-микроскопические исследования окончаний двигательных нервов показывают, что частицы «активной зоны», соответствующие потенциалозависимым кальциевым каналам, уменьшаются в количестве, а также нарушается их организация.
АТл при миастеническом синдроме Ламберта-Итона связываются с пресинаптическим нервным окончанием в местах высвобождения ацетилхолина и, вероятно, действуют главным образом путем перекрестного связывания потенциалозависимых кальциевых каналов, что приводит к их кластеризации и интернализации.
АТл также препятствуют высвобождению трансмиттеров из постганглионарных парасимпатических и симпатических нейронов у подопытных мышей, этим объясняется вегетативная дисфункция, наблюдаемая у многих пациентов.
б) Клинические проявления. Почти у всех пациентов наблюдается затруднение при ходьбе, которое проявляется характерным пошатыванием. Слабость глазных, бульбарных и дыхательных мышц встречается реже, чем при миастении.
Слабость преимущественно поражает проксимальные мышцы, сила нарастает в первые несколько секунд при максимальном мышечном сокращении. Рефлексы отсутствуют/угнетены, но могут усиливаться после 10 с максимального сокращения (посттетаническое потенцирование). Вегетативные симптомы, такие как сухость во рту, запор и эректильная дисфункция, присутствуют у большинства пациентов.
Мозжечковая атаксия может присутствовать, как правило, в сочетании с мелкоклеточным раком легкого. Пациенты с непаранеопластическим миастеническим синдромом Ламберта-Итона могут иметь и другие аутоиммунные заболевания, в частности витилиго.
в) Диагностика. Диагноз основывается на клинических признаках, положительном тесте на АТл к потенциалозависимым кальциевым каналам в сыворотке крови и характерных результатах ЭМГ (см. табл. 2). АТл, специфичные к подтипу alA (P/Q) потенциалозависимых кальциевых каналов, обнаруживаются у 90% пациентов, как с мелкоклеточным раком легкого, так и без него. Внутривенное введение эдрофония может быть неэффективным.
На ЭМГ амплитуда электрического вызванного ответа мышцы в покое снижается; она еще больше уменьшается при итерационной низкочастотной стимуляции нерва, но увеличивается на >100% сразу после 10 с произвольного сокращения мышцы/при высокочастотной (40 Гц) стимуляции нерва. Одноволоконная ЭМГ менее специфична, так как повышенный фликкер-шум не помогает отличить миастению гравис от миастенического синдрома Ламберта-Итона. При постановке диагноза необходимо провести тщательное обследование на ЗНО. Всем пациентам необходимо пройти КТ ГК и ПЭТ с фтордезоксиглюкозой [18F].
Если скрининговое исследование не выявляет опухоли, его следует периодически повторять не <2 лет после появления неврологических симптомов.
г) Дифференциальная диагностика. Отравление ботулиническим токсином вызывает блокаду высвобождения пресинаптического трансмиттера в нервно-мышечном соединении, а также изменения ЭМГ, сходные с таковыми при миастеническом синдроме Ламберта-Итона. Ботулизм выявляется при обнаружении токсина в сыворотке крови/бактерий Clostridium botulinum в ране и фекалиях. Заболевания мышц могут клинически имитировать миастенический синдром Ламберта-Итона, но вегетативные изменения нехарактерны, а результаты ЭМГ отличаются.
д) Лечение. Плазмаферез и человеческий в/в-иммуноглобулин (1 г/кг 2 дня) могут вызвать быстрый ответ у пациентов с острым заболеванием. Симптоматическое лечение включает прием 3,4-диаминопиридина (10-20 мг 4 р/сут). Эффективны как базовая, так и фосфатная форма ЛП, лицензированная в Европе. Иммуносупрессивное лечение преднизоном и азатиоприном может потребоваться пациентам с выраженной слабостью в дозах, аналогичных применяемым при миастении гравис.
Ритуксимаб применялся у немногих пациентов с выраженной слабостью. При паранеопластической форме специфическое лечение опухоли часто приводит к уменьшению неврологического расстройства.
е) Прогноз. Прогноз в основном зависит от сопутствующего ЗНО. У пациентов с паранеопластическим миастеническим синдромом Ламберта-Итона, как правило, заболевание имеет прогрессирующее течение и менее удовлетворительный ответ на лечение.
