а) Эпидемиология. Миастения является наиболее распространенным заболеванием нервно-мышечной передачи, с распространенностью около 15:100 000 в западных странах. Заболевают люди всех рас, любого возраста, начиная с 1 года. Отмечается небольшой пик заболеваемости у женщин в третьем десятилетии жизни и более высокий пик, в основном у мужчин в более позднем возрасте.
Ежегодная заболеваемость возрастает до 5:100 000 человек >70 лет. Поэтому важно дифференцировать миастению от других причин слабости конечностей/бульбарных мышц у пожилых людей. Миастения гравис может быть осложнением терапии некоторыми ингибиторами иммунной системы.
Миастения сама по себе является гетерогенным заболеванием и может быть разделена на различные подтипы; относительная частота этих форм неизвестна, но относительно легкие детские формы в азиатских странах встречаются часто. Неонатальная миастения гравис, обусловленная переносом через плаценту материнских АТл к АХР/мышечно-специфической киназе (МСК), может возникать у 1 из 8 младенцев, рожденных матерями с миастенией гравис. Аутоиммунную миастению следует отличать от врожденных миастенических синдромов, обусловленных мутациями генов.
б) Патофизиология. Миастения гравис является результатом нарушения нервно-мышечной передачи. Постсинаптический ответ на ацетилхолин — потенциал концевой пластинки, снижается таким образом, что порог активации мышечного потенциала действия не достигается.
В сильно пораженной концевой пластинке это нарушение может возникнуть в начале сокращения, но наиболее часто он встречается во время повторяющейся активности, когда высвобождение ацетилхолина естественным образом снижается. Это явление, происходящее во множестве концевых пластинок внутри мышцы, провоцирует уменьшение амплитуды электрического вызванного ответа мышцы на повторяющуюся стимуляцию нерва.
Эта особенность развития мышечной утомляемости при приложении повторяемых мышечных нагрузок диагностически важна для постановки диагноза нарушения нервно-мышечной передачи.
При миастении гравис сниженные потенциалы концевых пластинок обусловлены потерей АХР на постсинаптической мембране и выпрямлением постсинаптических складок, которые содержат потенциалозависимые натриевые каналы. У большинства пациентов эти изменения вызваны влиянием АТл к АХР. У пациентов с АТл к другим постсинаптическим белкам, таким как МСК, и белкам, связанным с рецепторами ЛПНП 4 (LRP4), патофизиология включает внутриклеточные пути, имеющие решающее значение для поддержания нервно-мышечной передачи и кластеризации (разделения) АХР.
Как и большинство синапсов, нервно-мышечное соединение строго регулируемо. Повреждение нерва приводит к потере нервно-мышечной передачи, мышца реагирует повышением экспрессии АХР, которые возвращаются к фетальному фенотипу (см. рис. 1). В ином случае, если активность постсинаптической мышцы снижается, то мышца и двигательный нерв пытаются компенсировать эту проблему. Следовательно, синтез АХР в мышечном волокне и высвобождение ацетилхолина из двигательного нерва при миастении обычно увеличиваются.
Рисунок 1. Схематическое изображение нервно-мышечного соединения с указанием ионных каналов, рецепторов, ферментов и связанных с ними белков, которые являются наиболее частыми мишенями для аутоиммунных заболеваний (слева)/мутаций при генетических заболеваниях (справа). Ацетилхолиновый рецептор существует в фетальной и взрослой изоформах, как показано сверху слева. Замена фетальной формы взрослой происходит ближе к концу беременности. Рецепторный белок, связанный с агрином-липопротеином 4 — мышечно-специфическая киназа 4 — нисходящий путь киназы 7 с участием ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране, показан вверху справа. α-BuТх — α-бунгаротоксин, змеиный токсин, который с высокой специфичностью связывается с двумя сайтами связывания ацетилхолина на ацетилхолиновом рецепторе
в) Патогенез. Миастения гравис может быть сопряжена с другими аутоиммунными расстройствами, чаще всего с заболеваниями ЩЖ. Молодым пациентам с АТл к АХР свойственна повышенная встречаемость HLA-B8 и гаплотипа DR3, который часто обусловливает аутоиммунные процессы. АТл к АХР представляют собой IgG и обладают высокой аффинностью, высокоспецифичны к нативному человеческому АХР и действуют по трем основным механизмам (рис. 2).
Рисунок 2. Влияние антител на рецептор ацетилхолина. При миастении гравис комплементозависимый лизис, вероятно, является наиболее важным механизмом. Что интересно, нет данных о комплементозависимых механизмах ни при миастеническом синдроме Ламберта-Итона, ни при приобретенной нейромиотонии, при которых основным механизмом, вероятно, является перекрестное связывание соответствующих ионных каналов с повышенной интернализацией
Во-первых, несколько АТл непосредственно ингибируют связывание ацетилхолина с АХР, тем самым вызывая фармакологическую блокаду функции. Во-вторых, из-за их двухвалентности АТл могут связываться одновременно с двумя соседними АХР через а-субъединицы, которые присутствуют в двух экземплярах в каждом рецепторе, формируя комплексы АХР-АТл, обладающие свойствами интернализации и деградации, тем самым приводя к потере АХР. В-третьих, большинство АТл относятся к подклассу IgG1, которые связывают и активируют комплемент.
Результатом является активация мембраноатакующего комплекса с разрушением постсинаптической мембраны и морфологическим повреждением. Эти эффекты строго ограничены нервно-мышечным соединением; остальная часть мышечного волокна существенно не поражена.
Специфическая продукция АТл требует участия Т-хелперов, которые распознают эпитопы АХР. Считается, что вилочковая железа, которая часто аномальна при миастении, играет важную роль в иммунном ответе. У пациентов с ранним началом заболевания тимус часто является местом фолликулярной гиперплазии с Т-и В-лимфоцитарными инфильтратами в расширенном медуллярном веществе.
Эти инфильтраты, которые очень похожи на зародышевые центры, обнаруженные в ЛУ, содержат В-клетки, экспрессирующие поверхностный АХР-специфичный Ig, и плазматические клетки, синтезирующие АТл к АХР. В мозговом веществе тимуса мышечноподобные «миоидные» клетки имеют АХР на поверхности, как у ЗЛ, так и у пациентов с миастенией; эти клетки могут быть ранней мишенью комплемента и АТл, обеспечивая тем самым АГн-стимул, ответственный за формирование хронического зародышевого центра и долю продукции АТл.
При поздней миастении и у пациентов с МСК-АТл для их возраста тимус в основном в норме. Однако у некоторых пациентов без АТл к АХР/МСК при проведении стандартных анализов обнаруживаются гиперплазия тимуса и АТл, связывающиеся с кластерами АХР на трансфицированных клетках.
Тимомы, являющиеся эпителиальными клеточными опухолями, встречаются у 10-15% больных миастенией и почти всегда сопровождаются наличием АТл к АХР. Тимомы при миастении гравис соответствуют в основном типам В1 и В2 по ВОЗ и характеризуются активным тимопоэзом (то есть способностью стимулировать созревание и экспорт Т-клеток). Эпителиальные клетки тимомы экспрессируют мышечные АГн и субъединицы АХР; считается, что они вызывают дефектный негативный отбор, что приводит к выходу аутореактивных Т-лимфоцитов на периферию. Редко миастения гравис возникает после удаления тимомы.
У 40% пациентов без АТл к АХР имеются АТл к МСК. МСК активируется секретируемым нервами агрином через его корецептор LRP4; фосфорилирование и димеризация МСК индуцируют внутриклеточный сигнальный каскад, который приводит к кластеризации АХР. На животных моделях АТл к МСК вызывают потерю АХР и уменьшение постсинаптических складок, а также отсутствие пресинаптического компенсаторного увеличения высвобождения ацетилхолина.
АТл к МСК, преимущественно IgG4, действуют на связывание МСК и LRP4, но МСК-АТл типов IgGl, 2 и 3 сосуществуют и могут играть вспомогательную роль.
Наконец, небольшое количество пациентов без АТл к АХР и МСК имеют сывороточные АТл к LRP4. АТл к LRP4 могут препятствовать связыванию LRP4 и агрина, уменьшая кластеризацию АХР в лабораторных условиях.
г) Клинические проявления. Клиническим признаком миастении гравис является безболезненная мышечная слабость, которая усиливается при мышечной нагрузке и уменьшается после отдыха. У многих пациентов слабость начинается в мышцах глаз, что приводит к диплопии и птозу (опущению век). У других слабость может сначала поражать бульбарные мышцы/ мышцы конечностей (рис. 3). По мере прогрессирования заболевания может быть задействована практически любая скелетная мышца.
Рисунок 3. Выраженная слабость мышц глаз и лица у молодой женщины с миастенией гравис
Как правило, распределение и степень тяжести могут варьировать ежедневно/еженедельно, ухудшение часто наступает вечером. Слабость может впервые появиться после инфекции. Также она может усиливаться при тревоге, инфекции и менструации.
Птоз, который часто бывает асимметричным, и диплопия первоначально могут быть преходящими. Их можно впервые заметить при вождении автомобиля. Степень тяжести может варьировать от легкого одностороннего пто-за/минимальной диплопии до выраженного двустороннего птоза в сочетании с почти полной офтальмоплегией.
Бульбарные симптомы включают слабость мимических и жевательных мышц, затруднения при закрытии глаз, улыбку-«оскал», трудности при жевании, назолалию (носовое произношение) и невнятную речь, которая может заметно ухудшаться при длительном разговоре, нарушение глотания, иногда обусловленное носовой регургитацией жидкости (поперхиванием), нарушение движений языка и свисание головы, обусловленное слабостью мышц шеи.
Часто поражаются мышцы конечностей, причем проксимальные отделы рук и ног вовлечены больше, чем дистальные. Слабость ног может привести к падению при ходьбе и ошибочно быть принята за функциональное (психогенное) расстройство. Слабость при разгибании предплечья и отведении большого пальца руки может быть очень выраженной. Напротив, тыльное сгибание стопы редко бывает нарушено и наблюдается только при тяжелой степени заболевания.
Дыхательная дисфункция встречается реже, но может быть опасной для жизни, особенно если она сопровождается дисфагией. Частичное поражение диафрагмы может вызвать сильную одышку в положении лежа на спине. Атрофия встречается редко, но может затрагивать мышцы лица и язык, например при длительном течении заболевания. Глубокие рефлексы обычно оживлены. Нарушения мочеиспускания встречаются редко, нарушение чувствительности отсутствует.
- Подтипы миастении гравис. На основании клинических и патологических критериев можно выделить несколько подгрупп этой болезни, что помогает правильно организовать лечение.
1. Глазная форма миастении гравис. Глазная форма миастении гравис ограничивается наружными глазными мышцами; если эта локализованность сохраняется в течение по крайней мере 2 лет, последующая генерализация маловероятна. Уровень АТл к АХР обычно низкий и не обнаруживается у 50% пациентов. Эта форма редко сопровождается тимомой. Нервно-мышечные синапсы глазных мышц структурно и физиологически отличаются от мышц конечностей. Слабость глазных мышц часто является основным симптомом не только при миастении гравис, но и при отравлении нейротоксинами, например при ботулизме.
Таким образом, физиологические факторы/повышенная чувствительность нервно-мышечных синапсов глазных мышц к циркулирующим факторам могут сделать их особенно уязвимыми к АТл при миастении гравис.
2. Генерализованная миастения гравис с антителами к ацетилхолиновым рецепторам. Среди пациентов с генерализованным заболеванием и АТл к АХР выделяют три клинические подгруппы. Ранняя миастения чаще встречается у женщин и тесно связана с HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3, сопровождается гиперплазией тимуса. Титры АХР-АТл обычно высоки и снижаются в различной степени после успешного лечения, включая тимэктомию.
Поздняя миастения становится все более распространенной по мере старения населения и может быть ошибочно принята за боковой амиотрофический склероз/цереброваскулярное заболевание ствола ГМ, которые сопровождаются бульбарной слабостью. Среди пожилых пациентов чаще болеют мужчины.
Миастения гравис с тимомой является особым состоянием, так как в этом случае требуется тимэктомия/другая специфическая терапия опухоли. Возраст большинства пациентов с тимомами и миастенией варьирует в пределах 40-60 лет.
3. Миастения гравис с антителами к мышечноспецифической киназе. У 15% больных миастенией с генерализованными симптомами не обнаруживаются АТл к АХР. До 40% этих пациентов имеют АТл к МСК. АТл к МСК отсутствуют/очень редко встречаются у пациентов с АТл к АХР и у пациентов с устойчивыми глазными симптомами. По сравнению с типичной миастенией гравис заболевание с АТл к МСК характеризуется высокой распространенностью среди молодых женщин с преобладающей слабостью бульбарной мускулатуры, шейных и дыхательных мышц, а также более частой атрофией мышц лица и языка. Доказательств патогенной роли тимуса у пациентов с АТл к МСК нет.
4. Миастения гравис без ацетилхолиновых рецепторов и антител к мышечно-специфической киназе. Некоторые пациенты с гиперплазией тимуса и хорошей реакцией на лечение, включая тимэктомию, могут иметь АТл, которые связываются только с кластеризованными АХР на АХР-экспрессирующих клетках. Некоторые пациенты, обычно с легкой формой заболевания, имеют АТл к LRP4 с неясной патологией тимуса.
д) Диагностика. Диагноз основывается на клинических особенностях, серологическом анализе на специфические АТл, ЭМГ и клиническом ответе на антихолинэстеразные ЛП (табл. 2). Визуализирующее исследование средостения необходимо провести для исключения тимомы, особенно у пациентов с АТл к АХР.
Если АТл к АХР отсутствуют, особенно у пациентов с генерализованными симптомами, рекомендуется тестирование на АТл к МСК. АТл к АХР и МСК очень специфичны, их наличие у пациентов с симптомами подтверждает диагноз. В настоящее время неясно, можно ли ускорить постановку диагноза путем проведения анализа на АТл к LRP4/«кластеризованным АХР», которое можно провести только в специализированных центрах.
Аномалии при электрофизиологических исследованиях включают аномально большое снижение (>10%) амплитуды электрического вызванного ответа мышцы при низкочастотной (3 Гц) повторяющейся стимуляции нервов/повышенный фликкер-шум при одноволоконной ЭМГ. У пациентов с АТл к МСК аномалии на ЭМГ могут быть обнаружены только в лицевых мышцах. Эти ЭМГ-изменения неспецифичны для миастении гравис, но могут возникать при любом расстройстве, вызывающем нарушения нервно-мышечной передачи.
Введение эдрофония в/в до 10 мг (ингибитор холинэстеразы короткого действия) временно уменьшает слабость при миастении, но ЛП необходимо вводить в соответствующих медицинских условиях, включая доступ к реанимации и наличие атропина из-за риска развития тяжелой холинергической реакции, включая обморок. Альтернативным ЛП у взрослых является неостигмин подкожно или в/в 1-2,5 мг однократно/пиридостигмин внутрь 60 мг однократно. Введение ингибиторов холинэстеразы должно предшествовать введению плацебо, и только выраженный объективный эффект следует рассматривать как положительный.
е) Дифференциальная диагностика. Врожденные миастенические синдромы следует рассматривать у пациентов, имеющих клинические и ЭМГ-признаки миастении, но отрицательные результаты анализа на АТл. Миастенический синдром Ламберта-Итона почти всегда манифестирует с нарушения ходьбы; глазные симптомы наблюдаются редко; проводятся специальные лабораторные тесты. Поражение глазных мышц — признак синдрома Миллера-Фишера, развивается быстрее, чем обычно при миастении, и сопровождается наличием АТл к GQ1b.
При митохондриальной миопатии могут проявляться признаки, сходные с симптомами миастении гравис (например, асимметричный птоз и ограничение движений глаз), может наблюдаться повышенный фликкер-шум при одноволоконной ЭМГ, но это состояние и окулофарингеальную мышечную дистрофию можно отличить от миастении гравис по нефлуктуирующей слабости и по данным биопсии мышц. При неврастении и синдроме хронической усталости лабораторные тесты на миастению гравис отрицательные.
