Большинство пациентов с АТл к АХР отвечают на прием пиридостигмина внутрь по 30-60 мг 4-5 р/сут; у пациентов с легкой формой заболевания эта доза помогает контролировать симптомы. Доза >90 мг, вероятно, вызовет побочные эффекты со стороны ЖКТ, спазмы в животе и диарею, которые можно контролировать путем приема пропантелина бромида (15 мг)/лоперамида (2 мг).
У пациентов с АТл к МСК обычно прием этих ЛП не вызывает эффекта. У некоторых из этих пациентов пиридостигмин даже в низких дозах может усиливать слабость и вызывать побочные эффекты никотиновой кислоты (мышечные судороги и диффузные фасцикуляции).
а) Неонатальная форма миастении гравис. Можно назначать пиридостигмин 3-5 мг Q4H за ~1 ч до кормления. Могут потребоваться тщательное наблюдение и респираторная поддержка в специальном отделении.
б) Глазная форма миастении. При диплопии используют специальные призмы. При глазных симптомах, которые полностью не купируются на фоне приема пиридостигмина, обычно эффективна терапия преднизоном в низких дозах (например, 5 мг через день), дозу увеличивают на 5 мг 1 р/нед/до полного исчезновения сим-птомов/до достижения максД (например, 1 мг/кг).
При достижении ремиссии дозу можно медленно снижать (например, на 5 мг каждые 2 нед) до возвращения симптомов, а затем скорректировать в сторону повышения, чтобы определить эффективную минимальную дозу. Полная отмена преднизона обычно сопровождается рецидивом с симптомами. Тимэктомия неэффективна при глазной форме миастении при отсутствии тимомы.
При отсутствии эффекта от пред-низона/непереносимости этого ЛП возможно добавление азатиоприна (2-2,5 мг/кг)/хирургическое вмешательство на глазных мышцах. Однако диагноз ставят под сомнение при отсутствии улучшения на фоне лечения высокими дозами преднизона.
в) Тимома. Тимома обычно является показанием к хирургическому вмешательству, но удаление опухоли редко уменьшает мышечную слабость. Если опухоль локально инвазивна, показана послеоперационная лучевая терапия. Если распространение опухоли более обширно, можно рассмотреть XT цисплатин-содержащими схемами. Тимома-ассоциированная миастения обычно имеет тяжелое течение, большинство пациентов нуждаются в длительной иммуносупрессивной терапии.
г) Генерализованная миастения гравис, не ассоциированная с тимомой. Инфузия иммуноглобулина и плазмаферез одинаково эффективны для обеспечения кратковременного улучшения, обычно сохраняющегося 4-6 нед, и могут быть использованы при подготовке к тимэктомии в начале терапии преднизоном/для контроля обострений заболевания. Эффект от инфузии иммуноглобулина 1 г/кг, введенного только в 1-й день, идентичен эффекту от введения в 1-й и в 2-й дни.
Из-за кратковременных преимуществ этих методов лечения они должны сопровождаться дополнительной иммуносупрессивной терапией.
При недостаточном контроле за генерализованными симптомами на фоне применения пиридостигмина тимэктомия может уменьшить симптомы и потребность в ГКС и иммуносупрессивных ЛП у пациентов 18-65 лет с генерализованной миастенией без тимомы продолжительностью <5 лет. Для сравнения: тимэктомия неэффективна при наличии АТл к МСК и отсутствии аномальных для возраста нарушений функции тимуса.
Как правило, тимэктомия, даже при наличии тимомы, экстренно не проводится, а скорее должна быть отложена до достижения стабильного контроля над симптомами миастении.
Иммуносупрессивная терапия преднизоном обычно назначается на начальных этапах лечения из-за короткого периода времени от начала терапии до развития побочного эффекта. У большинства пациентов эффективен прием преднизона через день, прием начинают с низкой дозы (например, 10 мг через день) и увеличивают на 5-10 мг до 1,0-1,5 мг/кг. Поскольку прием преднизона может временно обострить симптомы заболевания, лучше всего проводить лечение в больнице, особенно если вовлечены бульбарные/дыхательные мышцы.
При ремиссии дозу можно снижать на 5-10 мг каждые 2 нед (или медленнее) до эффективной минимальной дозы. Во всех случаях обязательно требуется проведение профилактического лечения остеопороза и тщательное наблюдение, так как возможно возникновение других побочных эффектов.
При длительном лечении пациентам, которые плохо реагируют на преднизон/нуждаются в высоких поддерживающих дозах, требуются иммуносупрессивные ЛП. Поскольку эти ЛП имеют длительный латентный период, их обычно принимают вместе с преднизоном (см. ранее) на ранней стадии лечения, а затем используют в качестве монотерапии, если ГКС могут быть отменены/противопоказаны.
Предпочтительным ЛП является азатиоприн (2,5 мг/кг в сутки); по сравнению с терапией одним только преднизоном комбинированное лечение лучше переносится и вызывает меньшее количество рецидивов.
Циклоспорин (3-5 мг/кг в сутки) эффективен в качестве монотерапии/в сочетании с ГКС и используется в качестве иммуносупрессанта второй/третьей линии. Хотя эффективность [микофенолата мофетил + преднизон] ставится под сомнение, первый в стандартной дозе 2000 мг/сут применяется при отсутствии ответа на азатиоприн/при наличии непереносимости.
Такролимус считается иммунодепрессантом третьей линии. Метотрексат (5-15 мг/нед) показал переменную эффективность в качестве стероидсберегающего ЛП. В ремиссию дозы этих ЛП можно снижать медленно и осторожно; за полной отменой, вероятно, последует рецидив.
Высокие дозы в/в циклофосфамида (500 мг/м2 в месяц) и ритуксимаба, химерного моноклонального АТл, которое истощает циркулирующие В-клетки (обычно вводится по 375 мг/м2 1 р/нед 4 нед), успешно применялись у пациентов с рефрактерной формой болезни. В РКИ экулизумаб (гуманизированное моноклональное АТл, связывающее С5 для предотвращения активации комплемента, вводится в/в 1200 мг каждые 2 нед) также был эффективен у пациентов с АТл к АХР при рефрактерной форме заболевания.
д) Прогноз. Все более широкое применение иммуносупрессивной терапии в сочетании с достижениями в области интенсивной терапии значительно улучшили прогноз миастении. Пациенты с миастеническим кризом подвержены высокому риску рецидивов, но многим пациентам удается контролировать симптомы, при этом сохраняется нормальная продолжительность жизни.
Однако прогноз менее благоприятен у пациентов с инвазивной тимомой, среди которых доля выживших за 5 лет составляет около 80%/с инвазивной карциномой тимуса, среди которых доля выживших за 5 лет составляет около 40%.
