а) Определение. Острое повреждение почек (ОПП) — это клинический синдром, определяемый как функциональная/структурная аномалия почек, которая проявляется повышением сывороточного креатинина на >0,3 мг/дл в течение 48 ч/увеличением сывороточного креатинина в >1,5 раза относительно исходного уровня в течение 7 дней или снижением объема диуреза <0,5 мл/кг/ч в течение 6 ч (табл. 1).
Диагностически снижение функции почек при ОПП определяется максимальным увеличением содержания креатинина в сыворотке крови/снижением диуреза (олигурия). Использование 50% изменения уровня креатинина в сыворотке относительно исходного не применимо к пациентам с очень низким исходным уровнем.
б) Эпидемиология. Большинство эпизодов ОПП возникает во время пребывания в стационаре, с частотой 20% среди всех госпитализированных пациентов и <50% среди пациентов в ОРИТ. ОПП является первой причиной обращения к нефрологу в условиях стационара. Напротив, частота внебольничных ОПП составляет не >1%.
Различные причины ОПП делятся на три анатомические категории: преренальные, ренальные/внутренние и постренальные (рис. 1). Каждая из категорий представляет собой уникальный патофизиологический процесс с отличительными диагностическими симптомами и прогнозом.
Рисунок 1. Основные категории острого повреждения почек. НПВС — нестероидные противовоспалительные средства
1. Преренальная азотемия. Преренальная азотемия, которая является наиболее частой причиной ОПП, возникает в результате гипоперфузии почек. На преренальное ОПП приходится ~60-70% внебольничных случаев и 40% внутрибольничных. В одном исследовании самые короткие периоды олигурии, независимо связанные с повышенным риском смертности в течение 90 дней, составляли 6-12 ч при диурезе 0,3-0,5 мл/кг/ч, >6 ч — при диурезе 0,1-0,3 мл/кг/ч и всего 3 ч — при более тяжелой олигурии.
Гипоперфузия возникает при состояниях, которые снижают эффективный внутрисосудистый объем, таких как гиповолемия в связи с кровотечением, чрезмерный диурез, сепсис, СН и печеночная недостаточность. Кроме того, ЛП, действующие непосредственно на снижение перфузии капилляров клубочков, такие как иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и НПВС, также могут вызывать преренальное ОПП. Следует избегать применения этих ЛП у пациентов с гипоперфузией почек.
2. Ренальное острое повреждение почек. Ренальное ОПП часто возникает, когда нелеченая/неизлечимая тяжелая гипоперфузия приводит к клеточному повреждению и ишемическому ОПП. Разнообразные причины ренального ОПП могут включать повреждение любой части почечной сосудистой сети, нефрона и интерстиция (рис. 2). Основные причины — ишемическое и септическое повреждение. Почечные токсины, такие как рентгеноконтрастные вещества и аминогликозиды, могут повредить канальцы как прямо, так и косвенно (табл. 2).
Рисунок 2. Механизмы преренального и ренального острого повреждения почек. Описание см. в тексте статьи
К счастью, ОПП развивается не у всех пациентов, подвергшихся воздействию этих агентов, но пожилые пациенты с СД, пациенты с нестабильной гемодинамикой и сниженным эффективным артериальным объемом (СН, ожоги, цирроз печени, гипоальбуминемия) наиболее восприимчивы к токсическому повреждению почек. Фактически частота нефротоксичности аминогликозидных АБ увеличивается с 3-5 до 30-50% у пациентов из группы высокого риска.
ОПП, вторичное по отношению к повреждению почечного интерстиция, называется острым интерстициальным нефритом. Обычно при интерстициальном нефрите используются пенициллины, цефалоспорины, сульфаниламиды и НПВС (табл. 3). Этиологическим фактором также могут быть бактерии и вирусы. Интерстициальный нефрит может быть вызван ограниченным почками/системным аутоиммунным процессом, таким как СКВ, синдром Шегрена, криоглобулинемия и билиарный первичный цирроз печени.
3. Постренальное острое повреждение почек (ОПП). Постренальное ОПП может возникать при двусторонней обструкции оттока мочи или у пациента с единственной почкой, когда нарушен единственный путь оттока мочи. Чаще всего этот тип обструкции наблюдается у пациентов с гипертрофией простаты или раком простаты или раком шейки матки и забрюшинными заболеваниями, включая лимфаденопатию. Функциональная обструкция также может наблюдаться у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем.
Кроме того, обструкция МВП изнутри может наблюдаться у пациентов с камнями в обеих почках, папиллярным некрозом, сгустками крови и карциномой мочевого пузыря, тогда как обструкция МВП извне может развиваться в связи с забрюшинным фиброзом, раком толстой кишки и лимфомами. Наконец, внутриканальцевая кристаллизация таких соединений, как мочевая кислота, оксалат кальция, ацикловир, сульфонамиды и метотрексат, а также легких цепей при миеломе, может привести к обструкции канальцев.
в) Патофизиология. Причины ОПП разнообразны, оно может возникать в результате ряда физиологических нарушений, которые повреждают почки и снижают СКФ. Снижение перфузии почек и СКФ может быть результатом повреждения клеток, токсического, ишемического и обструктивного повреждения нефрона, воспаления и отека тубулоинтерстиция, первичного гломерулярного заболевания.
1. Преренальное острое повреждение почек (ОПП). Провоцирующим преренальное ОПП событием является гипоперфузия почек (см. рис. 2), которая может быть вызвана уменьшением общего/внутрисосудистого объема жидкости, патологическими состояниями, сопровождающимися нормальным или даже повышенным общим/внутрисосудистым объемом жидкости, но при котором снижается эффективный артериальный объем, например при сепсисе, СН и запущенном циррозе печени. Преренальная азотемия в зависимости от реакции на регидратацию функционально делится на азотемию, зависимую от объема, и азотемию, не восприимчивую к его восполнению.
Например, при тяжелой СН дополнительный внутрисосудистый объем может не повлиять на перфузию почек, тогда как уменьшение постнагрузки может ее улучшить за счет увеличения сердечного выброса. На ранних этапах преренального ОПП паренхима почек остается неизменной и функциональной. Во время этой начальной фазы СКФ остается в значительной степени неизменной, поскольку гипоперфузия почек инициирует нейрогормональный каскад, который приводит к расширению афферентных артериол и сужению эфферентных, тем самым поддерживая перфузионное давление в клубочках.
Поскольку преренальная азотемия часто легко обратима, а уровень смертности низкий, ранняя диагностика и коррекция лежащих в основе патофизиологических процессов имеют решающее значение. Однако без раннего медицинского корректирующего вмешательства преренальная азотемия прогрессирует, ишемия усугубляется, а повреждение эпителиальных клеток канальцев еще больше снижает СКФ. Это прогрессирование от преренальной азотемии до ишемического ОПП является континуумом, который зависит от тяжести и продолжительности патофизиологического поражения.
2. Ренальное острое повреждение почек (ОПП). Ренальное ОПП классифицируется в соответствии с первичным гистологическим участком повреждения: канальцы, интерстиций, сосудистая сеть и клубочки. Повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев, обычно называемое острым канальцевым некрозом, чаще возникает на фоне ишемии, хотя почечные канальцы также могут быть повреждены специфическими нефротоксическими веществами. Ишемия может возникать в результате ряда различных клинических сценариев, но общий основной патогенез — снижение общего почечного кровотока (табл. 4) с прогрессированием от преренальной азотемии до ишемического ОПП, характеризующегося четырьмя клиническими и клеточными фазами: инициацией (стадия повреждения), формированием и прогрессированием повреждения, установившимся повреждением и восстановлением.
Каждая из этих фаз включает отдельные клеточные события и снижение СКФ, поскольку почки реагируют на воздействие и пытаются поддерживать и восстанавливать функцию (рис. 3). Фаза инициации, которая отмечает переход от преренального компонента к повреждению и дисфункции клеток канальцев, характеризуется серьезным клеточным истощением АТФ. Повреждение эпителиальных клеток почечных канальцев, особенно клеток проксимальных канальцев, является характерной особенностью этой фазы, но также происходит повреждение эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудов. Во время этой фазы обширная передача сигналов между клетками проксимальных канальцев и соседними эндотелиальными клетками приводит к эндотелиальной дисфункции и воспалительному эндотелиальному ответу. Лейкоциты всех типов играют роль в продолжающемся воспалении и повреждении клеток.
Рисунок 3. Фазы острого повреждения почек
Показано, что дендритные клетки, макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты играют либо повреждающую, либо защитную роль. Временные рамки поражения варьируют в зависимости от типа клетки, и изменения фенотипа макрофагов от М1 к М2 опосредуют преобразование из провоспалительной формы в форму, способствующую восстановлению.
Во время фазы формирования и прогрессирования повреждения микрососудистый застой с продолжающейся гипоксией и воспалением наиболее выражен в кортикомедуллярной области почки, где реперфузия ограничена из-за эндотелиальной дисфункции на уровне капилляров и посткапиллярных венул, с адгезией лейкоцитов и образованием в капиллярах монетных столбиков. СКФ снижена во время фазы установившегося повреждения, поскольку клетки подвергаются репарации, миграции и пролиферации, а почки пытаются восстановить целостность клеток и канальцев.
Наконец, во время фазы восстановления СКФ начинает улучшаться по мере продолжения клеточной дифференцировки и восстановления нормальной функции клеток и органов. Клетки проксимальных канальцев подвергаются клеточной репарации, а окончательно дифференцированные эпителиальные клетки повторно экспрессируют маркеры стволовых клеток и делятся, чтобы заселить нефрон. Эту последнюю фазу часто характеризует увеличение диуреза.
Сегмент S3 проксимального канальца расположен во внешней полосе мозгового слоя нефрона. Эта область особенно подвержена длительному снижению перфузии, а продолжающаяся/усиливающаяся гипоксия приводит к последующему повреждению клеток. Повреждение клеток проксимальных канальцев во время фазы инициации ишемии почек сначала проявляется в виде образования пузырьков в апикальных мембранах с потерей щеточной каймы. Клетки проксимальных канальцев также теряют полярность поверхностной мембраны и целостность своих плотных контактов.
По мере прогрессирования повреждения как живые, так и некротические проксимальные клетки отделяются и попадают в просвет канальцев, где в итоге образуют цилиндры в дистальных канальцах. Цилиндры способствуют снижению СКФ, препятствуя канальцевому току мочи, тем самым предотвращая дальнейшую фильтрацию в этом нефроне. Кроме того, потеря эпителиального клеточного барьера и плотных контактов между клетками способствует обратному просачиванию клубочкового фильтрата в интерстиций, тем самым еще больше снижая СКФ (см. рис. 2).
Наиболее распространенные агенты, которые могут оказывать прямое нефротоксическое действие на канальцевые клетки (см. табл. 2), включают аминогликозидные АБ, внутривенные радиоконтрастные вещества и цисплатин. Другие агенты, такие как рентгеноконтрастные красители, НПВС и циклоспорин, вызывают сужение сосудов и снижают перфузию почек. Кроме того, нефротоксический потенциал НПВС усугубляется одновременным применением ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы или диуретиков. Кокаин и ингибиторы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента-А-редуктазы могут повреждать скелетные мышцы и вызывать рабдомиолиз, что приводит к высвобождению миоглобина, токсичного для эпителия канальцев.
Наконец, осаждение некоторых соединений/их метаболитов может вызвать внутриканальцевую обструкцию; к агентам этой категории относятся ацикловир, сульфаниламиды, этиленгликоль (метаболит оксалата кальция), метотрексат и легкие цепи при множественной миеломе.
Сепсис — очень частая причина ренального ОПП. Хотя септическое ОПП часто носит многофакторный характер, основным фактором является ишемия вследствие плохой перфузии микрососудов. Интересно, что клетки проксимальных канальцев действуют как часть врожденной иммунной системы, обнаруживая опасные молекулярные паттерны и устанавливая патоген-ассоциированные паттерны распознавания через TLRs. Липополисахарид является ярким примером TLR4-опосредованного поглощения вещества проксимальными канальцами, которое приводит к последующей передаче сигналов через цитокины и окислительный стресс.
В результате морфологически определяется очаговое вовлечение клеток с апоптозом и минимальным клеточным некрозом, что не может полностью объяснить тяжесть дисфункции почек, вызванной сепсисом. Нарушения коагуляции микрососудов играют важную роль в дисфункции почек и продолжающейся ишемии.
При ОПП, вызванном интерстициальным повреждением, наблюдается смешанный воспалительный инфильтрат, состоящий из Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов. Эти воспалительные инфильтраты могут быть диффузными/очаговыми. Иногда могут присутствовать гранулемы, особенно при реакциях гиперчувствительности к ЛП. Острый интерстициальный нефрит, который сохраняется и становится хроническим, характеризуется интерстициальным фиброзом и тубулярной атрофией, хотя могут оставаться и очаги воспаления. Этот процесс может привести к хроническому и даже терминальному заболеванию почек, требующему хронического диализа.
Сосудистые причины ренального ОПП могут включать микрососудистые и макрососудистые процессы. Классические микрососудистые заболевания, к которым относятся тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, сепсис, ГУС и HELLP-синдром (гемолиз, повышение ферментов печени и низкое количество тромбоцитов), вызывают ОПП в результате тромбоза клубочковых капилляров и окклюзии микрососудов. Макрососудистые заболевания, такие как атеросклероз, могут вызывать ОПП в связи с атероэмболией, особенно во время/после инвазивной или интервенционной сосудистой процедуры у пациента с уже существовавшим атеросклеротическим заболеванием.
Менее распространенной причиной ОПП является гломерулонефрит, который можно наблюдать при системном волчаночном нефрите, гранулематозе с полиангиитом, узелковом полиартериите, синдроме Гудпасчера, пурпуре Шёнляйна-Геноха и ГУС. ОПП в этом случае обусловлено быстропрогрессирующим гломерулонефритом и возникает в результате прямого воспалительного поражения клубочков/сосудов.
3. Постренальное острое повреждение почек (ОПП). Постренальное ОПП возникает из-за препятствия оттоку клубочкового фильтрата. Эта обструкция приводит к относительно сложной патофизиологии, которая начинается с передачи противодавления в пространство Боумена. Интуитивно можно ожидать, что это противодавление уменьшит СКФ. Однако при расширении клубочковой афферентной артериолы СКФ в значительной степени сохраняется. К сожалению, такая компенсация носит временный характер, и СКФ начнет уменьшаться, если препятствие не будет быстро устранено. При продолжающейся >12-24 ч обструкции почечный кровоток и внутриканальцевое давление снижаются, а лишение перфузии обширных областей коры приводит к снижению СКФ.
