Фосфор выполняет множество важных функций. Это главный компонент минерального вещества кости, фосфолипидов клеточных мембран и нуклеиновых кислот. Он образует высокоэнергетические фосфатные связи в таких соединениях, как АТФ, связывается с белками в ходе внутриклеточной передачи сигнала и действует как основной буфер pH в сыворотке крови и моче.
а) Нормальный обмен фосфора. Из общего содержания фосфора в организме 85% находится в костях, 14% — во внутриклеточном компартменте и только 1% — во внеклеточной жидкости. Нормальная концентрация фосфора в плазме — 3-4,5 мг/дл (1-1,5 мМ). Суточный уровень потребления фосфора составляет 800-1500 мг. Фосфор присутствует во многих продуктах питания: молочных продуктах, мясе и зерне.
Он всасывается в тонкой кишке. Выведение почками избытка фосфора является основным механизмом, с помощью которого организм регулирует баланс внеклеточного фосфата. 90% сывороточного фосфата фильтруется в клубочках, из них 80-97% реабсорбируется, в основном в проксимальных канальцах. ПТГ увеличивает почечную экскрецию фосфата, ингибируя натрий-фосфатный котранспортер в проксимальных канальцах, тогда как витамин D усиливает абсорбцию фосфата в кишечнике.
б) Патофизиология. Гипофосфатемия может быть вызвана снижением потребления, нарушением кишечной абсорбции, перераспределением в клетки или кости и почечными потерями (табл. 2). Запасы фосфатов часто истощаются при алкоголизме, из-за приема пищи, богатой углеводами и бедной фосфатами, а также из-за почечной потери фосфатов.
Антациды, содержащие двухвалентные катионы, связывают фосфат в просвете кишечника с образованием нерастворимых солей, тем самым предотвращая их всасывание. Дефицит витамина D также приводит к снижению всасывания фосфатов в кишечнике и, следовательно, к гипофосфатемии. Респираторный, но не метаболический алкалоз может вызвать преходящую гипофосфатемию.
При этом заболевании внутриклеточный уровень pH увеличивается, тем самым стимулируя гликолиз, который истощает запас внутриклеточного неорганического фосфата и приводит к перемещению фосфата в клетки.
Инсулин также является сильным стимулом для переноса фосфатов в клетки. У пациентов с ДКА часто отмечают гиперфосфатемию из-за выхода фосфата из клеток в условиях инсулинопении, но общий уровень фосфатов в организме таких пациентов фактически истощается в результате потери с мочой.
Последующее лечение инсулином может вызвать тяжелую гипофосфатемию. Точно так же у пациентов, питающихся неполноценно, общие запасы фосфата в организме могут быть истощены, и чрезмерная внутривенная нутритивная поддержка жидкостями, богатыми углеводами, может стимулировать высвобождение инсулина и вызывать острую гипофосфатемию.
Ингибиторы тирозинкиназы (иматиниб, сорафениб и нилотиниб), которые используются для лечения различных видов рака, могут вызывать глубокую гипофосфатемию, которая, по-видимому, связана либо с ингибированием резорбции кости, либо с неполным синдромом Фанкони.
Почечная потеря фосфатов обычно происходит из-за нарушения их реабсорбции в проксимальных канальцах. При первичном гиперпаратиреозе гиперкальциемия обычно сопровождается гипофосфатемией. Синдром Фанкони — это генерализованное заболевание проксимальных канальцев, характеризующееся гипофосфатемией в сочетании с глюкозурией, аминоацидурией, гипокалиемией и почечным канальцевым ацидозом 2-го типа; он может быть вызван множеством наследственных метаболических нарушений, множественной миеломой, отравлением тяжелыми металлами, внутривенным введением ЛС железа и такими ЛП, как ифосфамид, цидофовир и тенофовир.
Фосфатурия также может возникать при приеме диуретиков, особенно ингибиторов карбоангидразы, и противомикробных ЛС, таких как пентамидин и фоскарнет натрия.
Онкогенная остеомаляция — это паранеопластический синдром, ассоциированный в основном с мезенхимальными опухолями, которые секретируют различные фосфатурические факторы, известные под общим названием фосфатонины. Сходный фенотип обнаруживают при Х-сцепленном и аутосомно-доминантном гипофосфатемическом рахите; эти наследственные нарушения характеризуются увеличением содержания циркулирующего фосфатонина, фактора роста фибробластов-23.
Фосфатонины ингибируют как реабсорбцию фосфата в канальцах почек, так и 1α-гидроксилирование 25-гидроксихолекальциферола, что приводит к гипофосфатемии, рахиту или остеомаляции и неадекватно низким уровням 1,25-дигидроксихолекальцифе-рола в сыворотке крови. Наконец, пациенты, проходящие заместительную почечную терапию путем непрерывной венозной гемодиафильтрации, часто теряют фосфаты и нуждаются в постоянном их восполнении.
в) Клинические проявления. Предполагают, что клинические осложнения, которые обычно наблюдают только при тяжелой гипофосфатемии (<1 мг/дл; <0,4 мМоль/л), связаны с нарушением состава клеточных мембран, истощением запасов АТФ (что особенно влияет на энергоемкие ткани, например, скелетные и сердечные мышцы), истощением 2,3-бисфосфоглицерата в эритроцитах с нарушением доставки кислорода тканям.
Проявления тяжелой гипофосфатемии: энцефалопатия, ДКМП, общая мышечная слабость, которая может привести к ДН, рабдомиолиз и гемолиз. Гипофосфатемия также нарушает почечный аммониогенез и снижает доступность буферных систем мочи, тем самым нарушая экскрецию кислоты почками и вызывая метаболический ацидоз. Хроническая гипофосфатемия приводит к резорбции костей и остеомаляции.
г) Диагноз. Причина гипофосфатемии часто очевидна из анамнеза и физикального обследования. В противном случае часто полезно измерение 24-часовой экскреции фосфата с мочой или фракционной экскреции фосфата (FEPO4) в разовой порции мочи.
В условиях гипофосфатемии нормальной реакцией почек является снижение экскреции фосфатов с мочой <100 мг/сут (<3,2 мМоль/сут) или снижение фракционной экскреции фосфата <5%. Более высокие значения указывают на почечную потерю фосфатов.
д) Лечение. Пациенты с бессимптомной гипофосфатемией легкой или средней степени тяжести, с нормальными запасами общего фосфора в организме и минимальными текущими потерями фосфора (например, пациенты с гипофосфатемией в результате острого респираторного алкалоза) не нуждаются в лечении. Восполнение дефицита фосфатов следует проводить у пациентов с подозрением на серьезное истощение внутриклеточных запасов фосфора (пациенты, страдающие от недоедания, или алкоголики), у пациентов с продолжающейся потерей фосфатов через ЖКТ или почки, тяжелой гипофосфатемией (<1 мг/дл, <0,4 мМоль/л).
Оральное восполнение может быть достигнуто с помощью натрия фосфата, калия фосфата (1-2 г/сут) или обезжиренного молока. Внутривенное восполнение фосфора в дозе 0,16-0,64 ммоль/кг в течение 4-8 ч рекомендуется при тяжелой гипофосфатемии, но противопоказано пациентам с ХПН или гиперкальциемией. Гипофосфатемия у пациентов, находящихся на постоянной венозной гемодиафильтрации, может быть уменьшена за счет использования фосфатсодержащего диализата и замещающих растворов. Осложнения фосфатной терапии включают гипокальциемию, метастатический кальциноз, гипотензию, ОПН и аритмии, а также сопутствующую гипернатриемию или гиперкалиемию, в зависимости от того, какая соль вводится.
е) Прогноз. У большинства пациентов гипофосфатемия хорошо поддается лечению.
