Лихорадка денге — острое заболевание, проявляющееся высокой ТТ, выраженными болями в мышцах и суставах, сыпью, недомоганием и лимфаденопатией. Тяжесть жалоб со стороны скелетно-мышечной системы дала этой лихорадке название «костоломная». Лихорадка денге встречается в зонах с тропическим и субтропическим климатом — странах Карибского бассейна, Центральной и Южной Америке, Азии и Африке.
Ареал обитания комаров простирается до юго-восточной части США, где в 1980 г. отмечалось повторное возникновение случаев лихорадки денге. После Второй мировой войны распространившаяся по всему миру пандемия была связана со срывом программ, направленных на контроль комаров, массовым перемещением населения в сельские местности, разрушением инфраструктуры общественного здравоохранения и глобальным потеплением.
Каждый год >200 млн человек по всему миру заражается лихорадкой денге.
а) Этиология. Вирус денге относится к семейству флавивирусов (Flaviviridae), в которое входят вирусы с одноцепочечной РНК, покрытые липидной оболочкой и составляющие в диаметре 50 нм.
Существуют 4 серотипа этого вируса: DEN-1, DEN-2, DEN-3 и DEN-4. Перекрестной защиты среди этих серотипов не наблюдается, поэтому лихорадкой денге можно повторно заболеть после инфицирования другим серотипом. Инфицирование 2-м серотипом подвергает заболевшего риску заболеть геморрагической лихорадкой.
б) Эпидемиология. Лихорадка денге передается человеку при укусе самок комаров Aedes aegypti и A. albopictus. A. albopictus стал превалирующим видом и бичом многих густонаселенных городов. Вирус денге попадает к представителям 2 видов комаров при укусе человека (чаще днем). Комары гнездятся в стоячей воде вокруг мест обитания человека; они редко встречаются в лесу.
В организме хозяина-человека титр вируса может превышать 108 средних инфекционных доз на 1 мл. Комары заражаются во время потребления крови хозяина с виремией. Вирус продолжает репликацию в эпителии средней кишки и слюнных железах самки комара, которая остается инфицированной до конца жизни.
В течение 8-12 сут после забора крови от инфицированного человека происходит накопление вируса в слюнных железах комара, и вирус распространяется со слюной во время следующего питания кровью. Такой комар может заразить множество человек: даже при легком движении хозяина он прерывает трапезу. Для полного насыщения он повторно питается кровью того же или нового организма.
В Западной Африке и Малайзии наблюдался зоонозный жизненный цикл, который включал приматов (например, шимпанзе, гиббоны и макаки) и лесные виды Aedes, обитающих в лесных кронах.
Инкубационный период длится 4-7 сут, но может колебаться от 3 до 14 сут. Во время вспышек в юго-восточных Штатах Америки и Пуэрто-Рико у ранее не болевших лиц риск инфицирования достигает 79%, а клинические проявления заболевания могут развиваться у 20%. Иммунитет против инфицирующего серотипа сохраняется всю жизнь, но сохраняется восприимчивость к остальным серотипам.
Пик трансмиссии приходится на время после обильных осадков, когда дождевая вода собирается в придомовые резервуары, что способствует увеличению популяции комаров. Эпидемии имеют тенденцию к возникновению каждые 3-5 лет, но случаи в период между эпидемиями возникают регулярно.
Лихорадка денге представляет особенный риск для приезжих в тропическую зону и является ведущей причиной детской заболеваемости и смертности в эндемичных регионах. Определенную роль в расширении географии этого заболевания сыграли глобализация и изменения климата. В одном исследовании у людей, проживавших в США, но родившихся, живших или посещавших страны, эндемичные по лихорадке денге, обнаруживались АТл IgG к вирусу денге в 19% случаев, причем у 85% этих лиц клинических проявлений лихорадки денге в анамнезе не было.
Лихорадка денге составляет 2% случаев заболеваний с повышением ТТ у путешественников, возвращающихся в США.
в) Патофизиология. Существуют две формы повторной инфекции денге: геморрагическая лихорадка денге и синдром шока денге, характеризующиеся повышенной проницаемостью капилляров и кровотечением. В случае предшествующей инфекции с другим серотипом АТл к этому предшествующему серотипу могут комбинироваться с новым серотипом. Несмотря на то что АТл к первому серотипу, с которым столкнулся организм, не являются нейтрализующими, они усиливают АТл-опосредованный захват макрофагами, приводящий к их активации и увеличению репликации вирусов и вирусной нагрузки.
Выделение макрофагами вазоактивных воспалительных медиаторов приводит к повышению проницаемости капилляров; выраженная проницаемость капилляров вызывает развитие шока. При этом могут развиться набухание эпителиальных клеток и периваскулярный отек. В редких случаях синдром шока денге может развиться при первичной инфекции. Разная способность каждого штамма вырабатывать усиливающие АТл и их различная вирулентность обусловливают различную клиническую картину.
г) Клинические проявления. Инфекция вирусом денге часто протекает бессимптомно. При симптоматическом течении денге может проявляться как классическая геморрагическая лихорадка денге либо как синдром шока денге. У пациентов может наблюдаться легкая степень заболевания, которая характеризуется неспецифическим повышением температуры тела (ТТ), потерей аппетита и головной болью.
Классическая лихорадка денге, которой болеют некоренные дети старшего возраста и взрослые, характеризуется внезапным повышением ТТ, сильной головной болью в лобной области, болью за глазными яблоками, мышечными болями, тошнотой, рвотой, сыпью, лимфаденопатией и артралгией. Во время вспышек потеря аппетита и жажда — ранние симптомы, распознавание которых может сократить время диагностики.
У пациентов отмечены общая слабость, извращение вкуса, дрожь и кожная гиперестезия. Классическая инфекция денге проходит самостоятельно, но у некоторых пациентов может прогрессировать в геморрагическую лихорадку денге или шоковый синдром денге, который характеризуется повышенной проницаемостью капилляров, гипотензией, низким пульсовым давлением и шоком. Инфекция денге на фоне беременности сопровождается тяжелым течением.
При физикальном обследовании определяется повышенная ТТ, относительная брадикардия, инъекция склер, болезненность глазных яблок при надавливании и покраснение глотки. В 1-й или на 2-й день болезни появляется преходящая макулезная сыпь. На 2-й и 3-й дни болезни повышенная ТТ и другие симптомы могут уменьшиться. Температура часто имеет двухфазный характер. После светлого промежутка, который длится 2 дня, лихорадка и другие симптомы возвращаются, но менее выраженными. Может развиться генерализованная, безболезненная лимфаденопатия задней шейной, эпитрохлеарных и паховых областей.
Сыпь часто возвращается и появляется в виде небольших бледных пятен (2-5 мм), окруженных эритемой, иногда сопровождающихся чувством жжения ладоней и стоп. Сыпь может шелушиться.
д) Диагностика. Соответствующий анамнез поездок и информация о случаях заболевания в местном сообществе при проведении ДД может натолкнуть на мысль о лихорадке денге. Диагностические тесты «у постели больного» на определение вирусного неструктурного белка 1 и денге-специфичного IgM помогают распознать болезнь, но не всегда бывают достоверными. Существуют серотипспецифичные анализы на основе ПЦР. Специфические IgM-АТл появляются через 3-5 сут после заражения. АТл к IgG появляются через 9-10 сут после заражения.
Серотипоспецифической диагностике препятствует перекрестная реактивность к другим флавивирусам. Нейтрализующие тесты с ингибированием гемагглютинации более специфичны, помогает также РСК с IgG в парных сыворотках. Интенсивность виремии при инфекциях, вызванных DEN-1, DEN-2 и DEN-3, достаточна для изоляции вируса. Интенсивность виремии при инфицировании вирусом DEN-4 зачастую меньше, ее труднее определить путем инокуляции клеток комара in vitro.
Лейкопения развивается ко 2-му дню лихорадки, к 5-6-м суткам число лейкоцитов падает до 1000-2000/мл и сопровождается гранулоцитопенией. При геморрагической лихорадке денге тромбоцитопения достигает <100 000/мл, характерно также удлинение ПВ. Может быть выявлена протеинурия легкой и умеренной степеней, небольшое количество цилиндров. Возможно повышение ACT.
е) Лечение, профилактика и прогноз. Классическая лихорадка денге проходит внезапно за 5-7 сут, но слабость и депрессия могут длиться неделями; заканчивается выздоровлением. Прогноз у пациентов с геморрагической лихорадкой денге и шоковым синдромом денге зависит от ранней диагностики и введения поддерживающих мер. Лечение симптоматическое и включает жаропонижающие и обезболивающие ЛП. Начальная реанимация пациентов с шоковым синдромом кристаллоидными и коллоидными растворами показана пациентам с умеренно тяжелым шоковым синдромом.
Свежезамороженная плазма и продукты крови используются при необходимости, но их польза неясна. Большинство зараженных пациентов выздоравливают полностью, общая смертность составляет 1% из-за худших исходов при геморрагической лихорадке денге и шока денге.
Новая четырехвалентная вакцина против денге в состоянии предотвратить 2/3 случаев и 95% тяжелых случаев. Вакцина разрешена для использования в США и Мексике. Риски АТл-зависимого усиления инфекции после вакцинации не позволяют широко внедрить ее применение.
