а) Гастроинтестинальная форма сальмонеллеза. Основной принцип лечения гастроинтестинальной формы сальмонеллеза заключается в восполнении жидкости и электролитов. ЛП с антиперистальтическим действием, такие как лоперамид или дифеноксилат с атропином, способны ослабить спазмы, но их следует использовать с осторожностью, поскольку они могут затянуть течение диареи.
Гастроинтестинальная форма заболевания разрешается самостоятельно, и противомикробная терапия обычно не показана, за исключением групп пациентов с высоким риском инвазивного заболевания. Сообщалось, что противомикробная терапия не оказывала существенного воздействия на клиническое течение болезни, а по данным некоторых исследований, она пролонгировала выделение Salmonella со стулом.
Кроме того, состояние большинства пациентов улучшается к тому моменту, как будет получен положительный результат посева кала на сальмонеллы и другие возбудители.
Фторхинолоны активны против практически всех бактериальных патогенов, вызывающих диарею (включая сальмонелл), исключение составляют С. difficile и Campylobacter. Таким образом, применение фторхинолонов обосновано у пациентов с подозрением или подтвержденной гастроинтестинальной формой сальмонеллеза, протекающей в тяжелой форме, и с подозрением на бактериемию.
Противомикробная терапия также рекомендуется пациентам с повышенным риском развития тяжелых осложнений (например, детям грудного возраста, пожилым людям, пациентам с СКА и людям с ослабленным иммунитетом). В качестве примера, взрослым назначают ципрофлоксацин внутрь 500 мг Q12H либо в/в 400 мг Q12H 3-5 сут или до нормализации ТТ. В качестве альтернативы может быть использован цефалоспорин широкого спектра действия, такой как цефтриаксон.
При наличии значительной примеси крови в стуле противомикробная терапия должна быть отложена до исключения инфекции Е. coll О157:Н7, поскольку противомикробная терапия может повысить частоту ГУС.
Другие ЛС, такие как амоксициллин и триметоприм/сульфа-метоксазол, также широко применяются при тяжелом течении заболевания у взрослых. Однако в настоящее время многие штаммы Salmonella к этим ЛП резистентны.
б) Тифопаратифозное заболевание (брюшной тиф). Резистентность к традиционным противомикробным ЛП первой линии (ампициллину, хлорамфениколу, триметоприму/сульфаметоксазолу) у сальмонелл, вызывающих тифопаратифозное заболевание, появилась во всем мире. В связи с этим в настоящее время предпочтительным является применение альтернативных ЛП.
Фторхинолоны остаются ЛП выбора для лечения брюшного тифа и паратифов во многих частях света, однако резистентность к ним в некоторых регионах становится достаточно распространенной, что ведет к применению альтернативных схем лечения. Фторхинолоны могут назначаться внутрь, и, обладая высокой биодоступностью, они концентрируются в желчи и кишечнике, часто сохраняя активность против штаммов Salmonella typhi и других возбудителей тифопаратифозного заболевания.
Важным является тот факт, что даже короткие курсы фторхинолонов (3-7 сут) доказали свою эффективность при лечении брюшного тифа. Показатель выздоровевших пациентов >95%, а рецидивы и хроническое носительство после лечения отмечаются редко. При тифопаратифозном заболевании фторхинолоном выбора является ципрофлоксацин (внутрь 500 мг 2 р/сут) в течение 7-14 сут. При невозможности приема внутрь фторхинолоны могут быть назначены в/в.
В США и в некоторых других странах все чаще сообщается о снижении чувствительности и резистентности штаммов Salmonella typhi и Salmonella paratyphi А к фторхинолонам, что приводит к неэффективному лечению. Если снижение чувствительности или резистентность к фторхинолонам подозреваются или доказаны, альтернативные ЛС включают цефалоспорины широкого спектра действия (например, в/в цефтриаксон) и азитромицин.
Цефалоспорины широкого спектра действия, такие как цефтриаксон, рекомендованы для применения в регионах, где распространена резистентность к фторхинолонам, а резистентность к цефалоспоринам широкого спектра нехарактерна. Цефтриаксон 1-2 г Q12H или 1 р/сут для взрослых и 75 мг/кг/сут для детей при в/в или в/м-введении 10-14 сут приводит к излечению 95% пациентов. В Южной Азии отмечаются вспышки инфекции Salmonella typhi с выраженной лекарственной резистентностью, в том числе к цефтриаксону.
Если по результатам антибиотикограммы изолят Salmonella демонстрирует наличие чувствительности, возможно применение ампициллина, хлорамфеникола или триметоприма/сульфаметоксазола. Доза ампициллина составляет в/в 25 мг/мг Q6H. Решение о применении хлорамфеникола должно быть взвешенным из-за его миелотоксичности. Доза хлорамфеникола составляет 50 мг/кг/сут внутрь, разделенная на 4 приема. Если пероральный прием хлорамфеникола невозможен, возможно в/м-введение в тех же дозах.
Триметоприм/сульфаметоксазол (в/в/внутрь 4/20 мг/кг Q12H) назначается в течение 10-14 сут.
Азитромицин (внутрь 10 мг/кг/сут 7 сут) эффективен при лечении пациентов с неосложненным брюшным тифом, вызванным штаммами с множественной лекарственной устойчивостью и некоторыми штаммами с широкой лекарственной устойчивостью. Прием ЛС внутрь делает его очень привлекательным в условиях, когда распространена множественная лекарственная устойчивость и в/в-введение цефалоспоринов широкого спектра действия непрактично, невозможно или слишком дорого.
Тяжелое течение заболевания, вызванного Salmonella typhi с широкой лекарственной устойчивостью, может потребовать применения карбапенемов.
Пациентам часто требуется патогенетическая терапия с внутривенным введением растворов, коррекцией электролитных нарушений и кислотно-основного дисбаланса, а также гемотрансфузии при кишечном кровотечении. При подозрении на перфорацию необходимо сделать обзорную рентгенографию БП на наличие свободного воздуха. При подозрении на перфорацию показана экстренная лапаротомия. В случае перфорации антибактериальная терапия должна быть расширена для покрытия кишечной флоры.
Результаты двух многоцентровых международных проспективных когортных исследований 88 последовательно поступивших пациентов с брюшным тифом (взрослых и детей), подвергшихся хирургической операции по поводу желудочно-кишечной перфорации, продемонстрировали высокие показатели летальности и частоты осложнений: летальность в первые 30 дней составила 9,1%, инфекция послеоперационной области - 67,0%, инфекции внутренних органов - 10,2%.
Глюкокортикоидная терапия оказывает положительное действие у части пациентов с тифопаратифозным заболеванием при развитии комы, делирия или шока. Дексаметазон исходно назначается в дозе 3 мг/кг с последующим введением по 1 мг/кг Q6H в течение 48 ч. Однако глюкокортикоиды могут маскировать признаки и симптомы абдоминальной перфорации, поэтому их не следует использовать >48 ч. Применение салицилатов не показано. Рецидивы брюшного тифа можно лечить по той же схеме противомикробной терапии, как и первую атаку.
в) Бактериемия. ЛП выбора для лечения бактериемии, вызванной Salmonella, включают фторхинолоны, такие как ципрофлоксацин, и цефалоспорины широкого спектра, такие как цефтриаксон. Стандартная доза ципрофлоксацина - в/в 400 мг Q12H, цефтриаксона - в/в от 1-2 г Q12H или 1 р/сут. Если известно о восприимчивости сальмонелл, возможно внутривенное введение ампициллина 1-2 г Q4-6H, или триметоприма/суль-фаметоксазола по 8 мг/кг/сут (компонента триметоприма). Другим ЛС выбора является хлорамфеникол.
Тестирование на противомикробную чувствительность необходимо в связи с появлением устойчивости сальмонелл к фторхинолонам и/или цефалоспоринам широкого спектра действия.
При стойкой бактериемии показано обследование на наличие эндоваскулярной инфекции. При транзиторной бактериемии или бактериемии без определенной локализации вторичных очагов инфекции лечение продолжается 7-14 сут. В случае локализации инфекции в костной ткани, аневризмах, сердечных клапанах и различных других областях АБТ должна продолжаться значительно дольше (например, 6 нед).
Для излечения вторичных очагов инфекции часто требуются хирургическое дренирование, удаление инородных тел или резекция аневризм. У пациентов со стойкой бактериемией Salmonella следует учесть возможность шистосомоза и при его подтверждении провести соответствующее лечение. У пациентов с ВИЧ-инфекцией есть склонность к повторным рецидивам после курсов лечения бактериемии Salmonella.
В этой группе лечение рекомендуется начинать с двухнедельного или более продолжительного курса лечения ципрофлоксацином. Для пациентов с частыми рецидивами была предложена длительная супрессивная терапия.
г) Носители. Хроническое носительство (>1 года) сальмонелл, за исключением Salmonella typhi, встречается редко. Результаты анализов стула хронических носителей становятся отрицательными самопроизвольно в течение недель или месяцев без какого-либо медикаментозного лечения. Редкое хроническое носительство сероваров Salmonella, не являющихся typhi (обычно инфекции Salmonella paratyphi А, В или С), можно лечить фторхинолоном, амоксициллином или триметопримом/сульфаметоксазолом в дозах, приведенных ниже, в течение 4-6 нед.
У пациентов с наличием рецидивов в анамнезе обычно имеется заболевание желчного пузыря (чаще всего с наличием камней), и с помощью только противомикробной терапии достичь излечения невозможно. Таких пациентов можно вылечить выполнением холецистэктомии в сочетании с АБТ, однако вызывает сомнение, что состояние носительства является достаточным показанием для холецистэктомии.
Хроническое носительство Salmonella typhi можно вылечить ципрофлоксацином (от 500-750 мг 2 р/сут) в течение 6 нед или амоксициллином 6 г/сут, разделенных на 3 или 4 приема, + пробенецид 2 г/сут, дробными дозами в течение 6 нед. В качестве альтернативной схемы лечения можно рассмотреть триметоприм/сульфаметоксазол (160/800 мг 2 р/сут) + рифампицин (300 мг 2 р/сут) в течение 6 нед. Пациентам с персистирующим носительством в моче и инфекцией S. haematobium перед попыткой эрадикации Salmonella typhi следует провести курс лечения празиквантелом.
Пациентам с персистирующим носительством и анатомическими изменениями (например, ЖКБ) часто необходимо выполнение холецистэктомии в сочетании с противомикробной терапией. Для пациентов с персистирующим носительством, несмотря на адекватную противомикробную терапию, и без видимых анатомических нарушений можно рассмотреть возможность проведения хронической супрессивной терапии. Хронические носители, которые не занимаются приготовлением пищи и соблюдают правила личной гигиены, обычно не представляют опасности для здоровья населения.
Таким образом, при надлежащем соблюдении мер личной гигиены и при отсутствии риска инфицирования хроническим носителем других людей для эрадикации носительства холецистэктомия, скорее всего, не показана.
д) Профилактика. Лучшими способами профилактики сальмонеллезов являются защита источников водоснабжения, предупреждение фекального загрязнения при производстве пищевых продуктов, приготовлении пищи и охлаждении продуктов, пастеризация молока и молочных продуктов, а также мытье рук перед приготовлением пищи. Путешественникам следует избегать употребления сырой или некипяченой воды (или льда), необработанных овощей и фруктов.
Пища должна быть приготовлена или очищена, а напитки должны быть кипячеными, газированными или коммерчески бутилированными. Широкое распространение сальмонелл в животном мире означает, что снижение риска заражения данной инфекцией нуждается в многокомпонентном подходе.
Вакцины против инфекции Salmonella, кроме вакцины против Salmonella typhi, не существует. Путешественники, направляющиеся в области, эндемичные по брюшному тифу, перед поездкой должны быть вакцинированы. В США доступны два типа вакцин. Первая является вакциной против брюшного тифа с капсулярным полисахаридом Vi, которая назначается путем однократной в/м-инъекции с ревакцинирующими дозами в случае необходимости через каждые 2 года.
Эта вакцина обеспечивает определенную степень защиты населения от брюшного тифа, когда она используется на уровне популяции. Другой лицензированной вакциной против брюшного тифа является живая пероральная вакцина Ту21а. По показаниям ревакцинация в случае необходимости производится каждые 5 лет.
Вакцину Ту21а не следует применять у ИКП или после назначения противомикробных ЛС. Для обоих типов вакцин была подтверждена эффективность защиты >75%. В последнее время была разработана новая конъюгированная полисахаридно-белковая вакцина Vi с многообещающими возможностями для широкого применения.
Брюшнотифозная конъюгированная вакцина, содержащая полисахаридный АГн Vi, связанный с белком анатоксина столбнячного, была предварительно квалифицирована ВОЗ и рекомендована для использования в качестве однократной дозы с 6-месячного возраста в странах, эндемичных по брюшному тифу, но эта вакцина еще не лицензирована в США.
Вакцины обеспечивают только частичный иммунитет против брюшного тифа. Прошедшие вакцинацию люди должны по-прежнему соблюдать осторожность в отношении потенциально зараженных продуктов и жидкостей. При выявлении завозных случаев брюшного тифа в США об этом информируются местные ООЗ с обеспечением мониторинга культур образцов кала. Случаи брюшного тифа, возникшие в США, обычно расследуются ООЗ для идентификации потенциальных источников инфекции и хронических носителей.
е) Прогноз. Летальность при гастроинтестинальной форме сальмонеллеза низкая, к группе наибольшего риска относятся дети в возрасте до 1 года и пожилые люди, смерть наступает от дегидратации и нарушений электролитного баланса. Летальность при бактериемии Salmonella отмечается нередко и наиболее вероятна у очень молодых или очень пожилых пациентов, при недостаточном питании и при нарушениях иммунитета.
До наступления эпохи противомикробной терапии показатели летальности при брюшном тифе составляли от 15 до 20%. В развитых странах они снизились до <1%. Однако в некоторых развивающихся странах показатели летальности остаются высокими. Показатель летальности от инвазивной нетифоидной Salmonella в Африке составляет 20%.
У получающих лечение пациентов ТТ обычно нормализуется через 3-5 дней, но этот период может быть дольше, если пациент получает терапию цефалоспоринами широкого спектра действия по сравнению с получающими лечение фторхинолонами или теми, у кого чувствительность изолятов к фторхинолонам снижена и они получают лечение ципрофлоксацином.
До широкого применения противомикробной терапии среди выздоровевших пациентов количество рецидивов составляло 5-10%. Рецидивы продолжали возникать у 10-15% пациентов, получавших лечение хлорамфениколом, ампициллином и триметопримом/сульфаметоксазолом, но при лечении цефтриаксоном или фторхинолонами они возникали значительно реже (<5%).
Кишечное кровотечение или перфорация возникают у 5% пациентов. В случае перфорации показатели летальности составляли 10-30%.
До 3% пациентов, выздоровевших после брюшного тифа и нетифоидного сальмонеллеза, становились хроническими носителями, постоянно выделяя микроорганизмы с калом. Большинство устойчиво инфицированных пациентов не имеют иммунных нарушений, и примерно 2/3 из них не являются полностью бессимптомными и имеют рецидивы диареи.
