а) Лечение. Поскольку основное проявление несахарного диабета - избыточное выделение воды, потребление воды в достаточных количествах позволяет избежать метаболических осложнений при любой форме данного заболевания. Однако прием внутрь или в/в-введение таких объемов жидкости, которые возместили бы потери их с мочой (зачастую большие) при несахарном диабете, трудно и неудобно осуществить.
Таким образом, целью лечения становится уменьшение выраженности полиурии и полидипсии до переносимого уровня; при этом нужно избежать избыточного лечения, которое может привести к задержке воды и гипонатриемии.
1. Центральный несахарный диабет. Лучшим ЛП для лечения центрального несахарного диабета является десмопрессин - аналог вазопрессина. Десмопрессин отличается от вазопрессина тем, что у него удалена аминогруппа в N-концевом остатке цистеина с целью увеличения продолжительности действия, а D-аргинин в положении 8 заменен на аргинин (L-аргинин) с целью снижения вазопрессорного эффекта.
В терапевтических дозах этот ЛП воздействует на V2 (антидиуретические) рецепторы, оказывая минимальное влияние на V1a (прессорные) рецепторы. Десмопрессин выпускается в таблетках с дозировками 0,1 или 0,2 мг для назначения внутрь, а также в виде аэрозольного баллончика с доставкой фиксированной дозы (10 мкг в 100 мкл) либо в виде флакона с назальным катетером, обеспечивающим доставку 50-200 мкл (5-20 мкг), для интраназального введения.
В начале лечения обычно начинают с низкой дозы (например, 1/2 таблетки 0,1 мг, 5 мг по назальному катетеру или одиночная доза спрея 100 мкл/10 мкг) на ночь, позволяя пациенту выспаться ночью, а затем определяют продолжительность действия, рассчитывая объем полиурии на следующий день.
РФ. В связи с невозможностью прогнозирования дозы ЛП в начале лечения десмопрессином необходим индивидуальный подбор ее по одному из двух алгоритмов: «средняя доза» - десмопрессин назначается в средней дозе для таблеток подъязычных 60 мкг 3 р/сут, таблеток для приема внутрь 0,1 мг 3 р/сут, дозированного спрея по 10 мкг (1 доза) 2 р/сут с дальнейшей титрацией дозы по клиническим симптомам; «по потребности» - десмопрессин назначается в разовой дозе 60 мкг для таблеток подъязычных, 0,1 мг для таблеток обычных, 10 мкг для интраназального спрея; последующая доза принимается при окончании действия предшествующей (появлении полиурии и чувства жажды); через 2-3 дня рассчитывается максСД ЛП и перераспределяется на удобное время приема*.
P.S. * КР «Диагностика и лечение несахарного диабета у взрослых». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ, 2018.
Продолжительность действия одной дозы варьирует в пределах 6-24 ч, однако у большинства пациентов достаточного терапевтического ответа можно достигнуть при введении назального спрея Q12H либо при приеме таблеток Q8-12H. Десмопрессин также выпускается в форме для парентерального введения (ампулы 1 мл, концентрация 4 мкг/мл). Парентеральное введение особенно актуально в послеоперационном периоде, а также в случаях, когда пациент не может принять назальный ЛП. У госпитализированных пациентов некоторые врачи добавляют вазопрессин напрямую к раствору кристаллоидов для инфузии в дозе 0,25-2,7 мМЕ/кг в час, что приводит к умеренной, но стабильной концентрации мочи в рамках лечения несахарного диабета.
При любой форме введения десмопрессина следует регулярно наблюдать за сывороточными уровнями натрия для профилактики гипонатриемии.
2. Дисфункция осморецепторов. Поскольку несахарный диабет у пациентов с дисфункцией осморецепторов носит центральный характер, они реагируют на десмопрессин так же, как и пациенты с настоящим центральным несахарным диабетом. Однако из-за нарушения у них жажды этого недостаточно для поддержания нормальной осмоляльности плазмы. Вследствие этого таким пациентам назначают употребление конкретного объема жидкости в течение 24 ч для поддержания нормального уровня натрия сыворотки и осмоляльности плазмы.
Оно должно быть индивидуальным для каждого пациента, поскольку избыточное потребление жидкости вкупе с назначением десмопрессина может привести к тяжелой гипонатриемии. Измерение МТ при помощи точных весов полезно для профилактики недостаточной или избыточной регидратации, однако также необходим и частый контроль уровней натрия сыворотки.
3. Нефрогенный несахарный диабет. Хотя большинство пациентов с нефрогенным несахарным диабетом не реагируют на десмопрессин, у небольшого их числа отмечается частичная реакция на более высокие дозы (например, 10-20 мкг п/к или интраназально). У большинства пациентов с отсутствием реакции на десмопрессин могут быть эффективны некоторые ЛП, назначаемые внутрь. РФ. Хлоротиазид, амилорид и ингибиторы простагландин-синтазы могут применяться для уменьшения полиурии при нефрогенном несахарном диабете. В КР РФ указаны только гидрохлоротиазид и/или НПВС.
Лечение нефрогенного несахарного диабета проводится с помощью тиазидных диуретиков и НПВС. Данное лечение не является патогенетическим, но позволяет уменьшить объем суточной мочи и жажду у большинства пациентов. К сожалению, применение этих ЛП не так эффективно, как терапия десмопрессином при центральном несахарном диабете, и объем диуреза редко снижается на >50% от его первоначальных значений. Также очень много вопросов вызывает безопасность такой терапии, поскольку и тиазидные диуретики, и препараты группы НПВС при хронической терапии обладают рядом серьезных побочных эффектов.
Применяются гидрохлоротиазид в дозах 25-50 мг/сут, ибупрофен: 600-800 мг/сут, индометацин: 25-75 мг/сут. При приобретенном варианте нефрогенного несахарного диабета в обязательном порядке проводится лечение сопутствующих гиперпаратиреоза, гипокалиемии, СД и других без назначения вышеуказанных ЛП*.
P.S. * КР «Диагностика и лечение несахарного диабета у взрослых». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ, 2018.
Симптоматический нефрогенный несахарный диабет обычно подлежит лечению тиазидными диуретиками. РФ. Их эффект можно усилить сопутствующим назначением калийсберегающего диуретика амилорида - не указан в КР РФ*.
P.S. * КР «Диагностика и лечение несахарного диабета у взрослых». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ,2018.
Тиазидные диуретики способствуют выведению натрия, уменьшению ОЦК и уменьшению объема мочи, повышая реабсорбцию клубочкового фильтрата в проксимальных канальцах. Ингибиторы простагландинсинтазы (например, индометацин) блокируют действие Pg Е с ингибированием действия вазопрессина на почки. Однако ни один из этих ЛП не одобрен FDA США для лечения несахарного диабета; в связи с этим врач, назначающий ЛП, должен знать об их потенциальной токсичности и побочных эффектах.
РФ. Когда диуретики используют для лечения нефрогенного несахарного диабета, особое внимание следует уделить возможности увеличения концентрации иных ЛП вследствие индуцированного обезвоживания.
В случаях лекарственного нефрогенного несахарного диабета наиболее явным вариантом является прекращение приема основного ЛП (по возможности). Амилорид может особенно помочь в случаях нефрогенного несахарного диабета, индуцированного ЛП лития, поскольку этот ЛП снижает проникновение лития в клетки дистальных канальцев - нет в КР РФ*.
P.S. * КР «Диагностика и лечение несахарного диабета у взрослых». Российская ассоциация эндокринологов. Одобрены МЗ РФ,2018.
4. Гестационный несахарный диабет. В ходе беременности вазопрессиназа усиливает метаболизм вазопрессина, но не десмопрессина, поэтому ЛП выбора для этих пациентов становится десмопрессин. Активность вазопрессиназы убывает в течение нескольких недель после родов, а у пациенток, у которых частичный несахарный диабет развивается в ходе беременности, симптомы могут прекратиться после родов. Дополнительным преимуществом десмопрессина является его небольшое воздействие на окситоциновые рецепторы матки.
Во время беременности нормальный уровень натрия сыворотки снижается на ~10 мОсм/кг воды из-за физиологического снижения осмолярности, поэтому беременным пациенткам с несахарным диабетом требуется доза десмопрессина, необходимая для поддержания осмоляльности плазмы на данном более низком уровне.
5. Коррекция гиперосмоляльности. В некоторых ситуациях необходимо особенно внимательно следить за лечением. В редких случаях, когда пациенты с несахарным диабетом не могут употреблять жидкость либо когда им назначают гипертонический раствор, у них может развиться острая тяжелая гипернатриемия. Осмотическое равновесие с внутриклеточной водой нейронов и глии обусловливает обезвоживание ГМ.
ГМ находится в закрытой коробке (черепе), и, когда он обезвоживается, натяжение сосудов ЦНС может привести к разрыву кровеносных сосудов с развитием субарахноидального или внутримозгового кровоизлияния. При персистировании гипернатриемии в течение более длительного времени нейроны привыкают к этому благодаря продукции органических осмолитов (ранее называемых идиогенными осмолами), которые ограничивают степень обезвоживания ГМ.
После развития такой адаптации слишком быстрое снижение осмоляльности внеклеточной жидкости обусловит перемещение воды в ГМ и приведет к ОГМ. Это особенно типично для детей, у которых слишком быстрая регидратация может привести к судорожным припадкам. В данной ситуации десмопрессин можно назначить для обеспечения постоянного антидиуреза, а количество употребляемой воды можно регулировать с целью снижения осмоляльности на ≤12 мэкв/л каждые 24 ч. В послеоперационном периоде или после ЧМТ несахарный диабет может быть транзиторным, при этом необходимость длительной поддерживающей терапии сложно установить.
б) Прогноз. При правильном лечении прогноз для пациентов с несахарным диабетом благоприятный. Если нефрогенный несахарный диабет выявляют и назначают лечение на ранней стадии, внутричерепная кальцификация и умственная отсталость не развиваются. Если несахарный диабет возникает вторично вследствие иного подтвержденного заболевания, то данное заболевание обычно и определяет окончательный прогноз. В некоторых клинических ситуациях течение болезни имеет характерные различия. Развитие несахарного диабета после хирургического или травматического повреждения нейрогипофиза может происходить по любой из нескольких четко определенных схем (рис. ниже).
A-С. Диаграммы с обобщением основных паттернов послеоперационного и посттравматического несахарного диабета. По оси абсцисс отложено время (Т) после первичного поражения (стрелка); по оси ординат отложен объем мочи (Uv) относительно гипотетического «нормального» диуреза 2-3 л/24 ч (сплошная линия). Обсуждение см. в тексте. В ходе трехфазной реакции (С) неконтролируемое высвобождение вазопрессина из «отключенной» или поврежденной задней доли гипофиза обусловливает антидиурез, что ведет к задержке воды и гипонатриемии разведения. Несахарный диабет возвращается в виде третьей фазы после истощения запасов гормона в задней доле гипофиза
У некоторых пациентов полиурия начинается через 1-4 дня после травмы и разрешается спонтанно. Реже несахарный диабет приобретает постоянный характер. Примечательно, что можно наблюдать «трехфазный» ответ, хорошо описанный после пересечения воронки гипоталамуса. Первая фаза несахарного диабета возникает из-за аксонального шока и отсутствия функции поврежденных нейронов. Данная фаза длится от нескольких часов до нескольких дней. За ней следует вторая, антидиуретическая фаза, возникающая из-за неконтролируемого высвобождения вазопрессина из «отключенной» и разрушающейся задней доли гипофиза или из оставшихся поврежденных нейронов. Чрезмерно агрессивная регидратация во время второй фазы не подавляет неконтролируемое высвобождение вазопрессина из поврежденного нейрогипофиза и может привести к гипонатриемии.
Антидиуретический эффект может длиться 2-14 дней, после чего несахарный диабет рецидивирует в результате истощения запасов вазопрессина в разрушающейся задней доле гипофиза (третья фаза). После транссфеноидальных операций по поводу микроаденом гипофиза отмечается чрезвычайно высокая частота транзиторной гипонатриемии в отсутствие имеющегося или развивающегося позже несахарного диабета. Данная гипонатриемия служит частой причиной госпитализации после операций на гипофизе.
Если дефицит секреции вазопрессина сохраняется более нескольких недель, он редко разрешается самостоятельно, даже если основная причина деструкции нейрогипофиза устранена. Основным исключением из этого правила выступает послеоперационный несахарный диабет, при котором, как правило, наступает спонтанное выздоровление. Несмотря на то что выздоровление от несахарного диабета, продолжающегося более нескольких недель после операции, наступает реже и происходит крайне редко спустя 1 год персистирующих симптомов, отмечены случаи выздоровления даже спустя 10 лет после воздействия провоцирующего фактора.
Возможное восстановление функции служит причиной временного прекращения приема ЛП (например, сохранение приема одной дозы каждые 1-2 нед) на фоне длительного лечения. Несахарный диабет после ЧМТ сопровождается высокой смертностью, но обычно купируется в течение периода, занимающего от нескольких дней до нескольких недель. В меньшинстве случаев, когда заболевание приобретает постоянный характер, лечение аналогично таковому для нетравматического центрального несахарного диабета.
Несахарный диабет не следует рассматривать как идиопатический, по крайней мере до истечения 4 лет наблюдения. В ходе этого периода показано ежегодное выполнение КТ или МРТ с целью диагностики опухоли или инфильтративного процесса, которые могут быть упущены при первоначальном обследовании.
