а) Патофизиология. Три гликопротеиновых гормона гипофиза (ФСГ, ЛГ и ТТГ) имеют общую α-субъединицу и гормон-специфичную β-субъединицу, которые объединяются и формируют единую молекулу гормона. ХГЧ, который структурно очень похож на ЛГ, продуцируется плацентой.
Белок гликозилируется в аппарате Гольджи, при этом данное гликозилирование отвечает за должный синтез и транспорт молекулы из гипофиза в кровь. Эти пептиды взаимодействуют с соответствующими рецепторами, расположенными в клеточной мембране клеток-мишеней. Данные трансмембранные рецепторы по классической схеме состоят из внеклеточного домена, связывающего гормон, внутримембранного домена и внутриклеточного домена, передающего гормональный сигнал клетке.
Мутации вне- и внутриклеточного доменов могут способствовать конститутивной активации рецептора даже в отсутствие лиганда. Результат — появление симптомов избытка гормона в его отсутствие (например, преждевременное половое созревание вследствие конститутивной активации рецептора ФСГ). Подобным образом мутации рецептора могут обусловить его нечувствительность к лиганду, и при этом даже высокие уровни гормона не будут распознаваться рецептором.
Наконец, из-за подобия α-субъединиц этих гликопротеиновых гормонов может отмечаться смешанная стимуляция лигандов при их высоком уровне. Например, в ходе беременности очень сильно ↑ концентрации ХГЧ, что может стимулировать рецептор ТТГ даже в отсутствие повышения концентраций данного гормона.
Гонадотропины регулируют половую дифференцировку, продукцию половых стероидных гормонов и гаметогенез. У мужчин рецепторы ФСГ находятся на клетках Сертоли и семенных канальцев, где они стимулируют созревание сперматозоидов, а рецепторы ЛГ на клетках Лейдига яичка стимулируют продукцию андрогенов. ФСГ и ЛГ вместе индуцируют сперматогенез.
У женщин рецепторы ФСГ на гранулезных клетках яичников индуцируют биосинтез эстрогена, а рецепторы ЛГ на клетках теки яичников стимулируют синтез яичниковых андрогенов и стероидных предшественников, подвергающихся ароматизации в гранулезных клетках с образованием эстрогенов. Секреция ФСГ и ЛГ регулирует менструальный цикл.
б) Гипогонадотропный гипогонадизм:
1. Клинические проявления и диагностика. Гипогонадотропный гипогонадизм или вторичный гипогонадизм — неэффективность функции гонад вследствие патологии гипофиза или гипоталамуса, что обусловливает приобретенное или врожденное ↓ уровней ЛГ, ФСГ или гонадотропин-рилизинг-гормона. Приобретенные формы могут быть связаны с опухолью, блокирующей нормальную продукцию ЛГ или ФСГ (кисты кармана Ратке, краниофарингиомы и прочие опухоли ГМ).
Функциональный дефицит гонадотропинов может быть транзиторным при хронических заболеваниях, голодании, синдроме Кушинга, нервной анорексии, алкоголизме. Иные причины приобретенного гипогонадотропного гипогонадизма — инфекции [туберкулез, ВИЧ-инфекция, сифилис], травмы, инфильтративные заболевания [например, гемохроматоз, саркоидоз], а также прием ЛП (опиоиды, анаболические стероиды).
Врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма могут быть связаны по меньшей мере с 18 разными генами, обусловливающими миграцию нейронов и стимуляцию сигнальной функции гонадотропин-рилизинг-гормона.
Клиническая картина гипогонадотропного гипогонадизма зависит от времени дебюта (приобретенная или врожденная патология), тяжести дефекта и сопутствующих заболеваний. В классических случаях пациенты обращаются за МП на втором-третьем десятилетии жизни с недостаточно развитыми или отсутствующими половыми признаками, отсутствием начала полового созревания, первичной аменореей или бесплодием.
Эндокринная диагностика гипогонадотропного гипогонадизма достаточно логична (низкие уровни тестостерона у мужчин или эстрадиола у женщин в присутствии низких или нормальных уровней гонадотропинов). Селективный дефицит ЛГ или ФСГ в редких случаях может быть связан с мутациями, сопровождающимися инактивацией 0-субъединицы.
Эпизодически для подтверждения диагноза гипогонадотропного гипогонадизма, а также дифференцирования патологии гипоталамуса и гипофиза требуется проведение провокационной пробы. В подобных случаях назначают лейпрорелин (п/к 10 мкг/кг), а затем измеряют уровни ЛГ и ФСГ спустя -10, 0, 30, 60, 90, 180, 240, 1440 мин; при этом также измеряют уровень эстрадиола (или тестостерона) в нулевой момент времени и спустя 1440 мин.
2. Лечение. Заместительная терапия половыми гормонами обычно считается лучшим методом лечения. У девушек, у которых половое созревание еще не началось, необходимо начать терапию низкими дозами эстрогена для ускорения развития МЖ. При развитии первой менструации спустя ~6 мес можно начинать циклическую терапию с добавлением прогестогена; затем постепенно ↑ дозы эстрогена в течение 2-3 лет. Также назначают витамин D.
В отдельной статье на сайте представлены рекомендации по индукции овуляции у женщин, которые планируют забеременеть - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
У мужчин назначают заместительную терапию тестостероном в виде в/м-инъекций с интервалом в 2-4 нед (например, тестостерона ципионат 200 мг 1 р/2 нед). Дозы и интервалы между введениями можно корректировать в зависимости от пикового и минимального уровней тестостерона (спустя 1 нед и непосредственно перед следующим введением), а также от состояния либидо по данным пациента. Пероральных андрогенов следует избегать по причине возможной гепатотоксичности, при этом для поддержания стабильных уровней тестостерона эффективна трансдермальная форма.
в) Опухоли, продуцирующие фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ):
1. Патофизиология. Большинство опухолей гипофиза клинически классифицируются как несекретирующие или нефункциональные аденомы. Но при дальнейшем исследовании большинство из них (70-80%) секретируют небольшое количество α- или β-субъединицы ЛГ и ФСГ (без клинических проявлений), а в редких случаях — интактный ЛГ или ФСГ с α- и β-субъединицами. ФСГ секретируется чаще ЛГ, а свободные α-субъединицы встречаются чаще β-субъединиц. Молекулярная патология данных опухолей фактически неизвестна.
2. Клинические проявления. Большинство гонадотропином клинически бессимптомны, за исключением таковых с большими размерами, при которых развиваются неврологические симптомы (нарушение полей зрения, головные боли). У пациентов обычно отмечается гипогонадизм, поскольку секретируемые гонадотропины не могут эффективно стимулировать половые железы. У женщин детородного возраста могут выявляться кисты яичников и менструальные расстройства.
У мужчин обычно развивается гипогонадизм вследствие низких уровней тестостерона, но при этом в случае ФСГ-секретирующих опухолей отмечается и ↑ яичек. При редких опухолях, секретирующих ЛГ, у мужчин ↑ уровни тестостерона и Hb.
3. Диагностика. Данные опухоли не сопровождаются развитием уникальных клинических синдромов. У некоторых пациентов может отмечаться неспецифическое ↑ уровней пролактина, но почти во всех случаях диагноз устанавливают только после вмешательства в ходе анализа операционного биоптата.
4. Лечение. Поскольку основные симптомы гонадотропин-продуцирующих опухолей или нефункционирующих аденом связаны с местными эффектами объемного образования и распространения за пределы турецкого седла, цель лечения - ↓ размеров опухоли. Транссфеноидальное вмешательство может полностью или частично устранять гипопитуитаризм и нарушения полей зрения, но полного излечения обычно не происходит из-за большого размера опухолей.
Послеоперационная лучевая терапия может помочь пациентам с минимальной остаточной опухолью. Если опухоль не обнаруживают на МРТ после операции, показан ежегодный контроль с проведением исследования полей зрения в комбинации с КТ или МРТ. Опухолевые маркеры также могут помочь контролировать активность опухоли. При растущих опухолях показано повторное вмешательство, лучевая терапия либо оба метода. Медикаментозная терапия (например, агонисты дофамина, аналоги соматостатина) обычно неэффективна.
