а) Общие мероприятия. Первичное консультирование и обучение являются важными компонентами лечения пациентов с ЛАГ Пациентам рекомендована дозированная аэробная ФН низкой интенсивности, например ходьба, если она переносится, и интенсивная программа легочной реабилитации, которая может улучшить показатели гемодинамики и переносимость ФН.
Пациентам следует избегать тяжелых ФН или изометрических упражнений, которые провоцируют обморок при ФН. Воздействие больших высот может способствовать гипоксической вазоконстрикции легких и плохо переносится. Рекомендована диета с ограничением содержания натрия (<2400 мг/сут), которая особенно важна для контроля степени гидратации у пациентов с ПЖ-СН.
Пациентам показана плановая вакцинация, например против гриппа и пневмококковой пневмонии. Поскольку гипоксия является мощным легочным вазоконстриктором, дополнительная оксигенотерапия рекомендована для поддержания SatO2 92% в покое, при ФН и во время сна. У пациентов с внутрисердечным шунтом и феноменом Айзенменгера достижение этой цели не всегда возможно.
Женщинам с ЛАГ ранее рекомендовалось избегать беременности, поскольку гемодинамические колебания во время беременности, родов, родоразрешения и послеродового периода являются потенциально жизнеугрожающими.
Текущие руководства по-прежнему рекомендуют избегать беременности или прерывать ее на ранних сроках у женщин с ЛАГ хотя до прерывания может быть рассмотрено направление в специализированный центр. Женщин с детородным потенциалом следует консультировать о вариантах контрацепции при постановке диагноза.
б) Фоновое лечение. Диуретики (например, фуросемид: минД 20 мг с увеличением дозы PRN) показаны для коррекции перегрузки объемом ПЖ; при этом необходим тщательный контроль содержания электролитов в сыворотке крови и функции почек. В отсутствие достаточных проспективных данных, подтверждающих улучшение результатов, применение АКТ у пациентов с идиопатической ЛАГ остается спорным.
в) Медикаментозное лечение. Медикаментозное лечение ЛАГ основано на тщательной оценке соотношения польза:риск (см. табл. 2), а также на сведениях о ЛП, действие которых направлено на известные патобиологические нарушения (см. рис. 1). При выборе лечения важно учитывать прогноз и оценку риска. Факторы, используемые для оценки риска в руководстве ESC 2015 г. (см. табл. 2), были валидированы в недавно опубликованных регистрах.
Рисунок 1. Алгоритм лечения легочной гипертензии, основанный на данных доказательной медицины
г) Блокаторы кальциевых каналов. Приблизительно 7% взрослых пациентов с идиопатической ЛАГ имеют положительный ответ на острый тест с вазодилататором и отличный прогноз при применении блокаторов кальциевых каналов. Нифедипин длительного действия (90-180 мг/сут), дилтиазем (360-720 мг/сут) и амлодипин (10-20 мг/сут) являются наиболее часто используемыми блокаторами кальциевых каналов. В связи с потенциальным негативным инотропным действием применения верапамила следует избегать.
Пациенты должны находиться под наблюдением в целях оценки как безопасности, так и эффективности этой терапии. Если у пациента, который соответствует определению острого ответа, не наблюдается улучшение до I или II ФК по классификации ВОЗ на фоне лечения блокаторами кальциевых каналов, следует считать, что пациент не отвечает на хроническую терапию этими ЛП, при этом следует назначить альтернативное или дополнительное лечение ЛАГ.
д) Специфическая терапия. В клинических исследованиях внутривенное введение эпопростенола улучшает ФК, переносимость ФН, гемодинамику и выживаемость у пациентов с идиопатической ЛАС, а также улучшает переносимость ФН и гемодинамику у пациентов с ЛАС вызванной заболеваниями по типу склеродермии. Неконтролируемые исследования также сообщают о благоприятных эффектах внутривенного введения эропростенола у пациентов с различными формами ассоциированной ЛАГ.
Эпопростенол следует вводить путем непрерывной внутривенной инфузии, обычно инициируемой в МО, в минД 2 нг/кг/мин, причем дозу титруют на основании симптомов ЛАГ и побочных эффектов терапии. Каждый пациент должен изучить технику приготовления ЛП с соблюдением стерильности, работы с амбулаторной инфузионной помпой и ухода за ЦВК. Дозы подбираются строго индивидуально, однако для пациентов, получающих монотерапию, обычно необходимы поддерживающие дозы в диапазоне 25-40 нг/кг/мин.
Частые побочные эффекты включают головную боль, боль в челюсти, приливы, тошноту, диарею, сыпь и скелетно-мышечную боль. Инфекции и прерывание инфузии могут быть опасными для жизни.
П/к-введение трепростинила может обеспечить умеренное, но статистически значимое улучшение переносимости ФН. Основным ограничением этой терапии являются боль и эритема в области п/к-введения, которые встречаются у 85% пациентов. Трепростинил можно также вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии. Прием трепорстинила внутрь (минД 0,25 мг во время еды 2-3 р/сут с увеличением дозы до 12 мг 2-3 р/сут при переносимости) также умеренно эффективен в качестве монотерапии.
Другие побочные эффекты, которые могут возникнуть при п/к-введении или приеме внутрь ЛП простаноидного типа, включают головную боль, диарею, сыпь и тошноту. П/к-введение трепростинила часто начинают в домашних условиях, дозу корректируют на основании симптомов ЛАГ и побочных эффектов ЛП. Трепростинил менее эффективен, чем эропростенол, и для достижения желаемого эффекта требуются более высокие дозы. Ингаляционный трепростинил 4 р/сут и ингаляционный илопрост 6-9 р/сут также эффективны для повышения переносимости ФН. Тем не менее кашель является дополнительным побочным эффектом при таком способе применения.
Другим вариантом является селексипаг, который представляет собой селективный агонист рецептора простациклина. Его максСД = 1600 мкг внутрь (дробно, в 2 приема). В РКИ селексипаг значительно снижал риск наступления смерти вследствие любой причины или осложнений, вызванных ЛАС выбранных в качестве первичной комбинированной конечной точки, хотя общую смертность ЛП снижал незначительно.
Антагонист рецептора эндотелина бозентан (применяется внутрь в дозе 62,5 мг 2 р/сут с титрованием дозы до 125 мг 2 р/сут через 1 мес) улучшает гемодинамику, переносимость ФН и клиническое течение ЛАС. Активность ферментов печени следует контролировать ежемесячно; дозу следует уменьшенить, если активность ферментов печени превышает верхний предел нормальных значений в 3-5 раз, а если активность ферментов печени превышает верхний предел нормальных значений в 5 раз, ЛП следует отменить.
Амбризентан (применяемый внутрь в дозах 5 или 10 мг 1 р/сут) имеет аналогичные преимущества. Побочные эффекты включают отеки нижних конечностей, головную боль и заложенность носа. Мацитентан, двойной антагонист рецепторов эндотелина, значительно снижал частоту наступления смерти, атриосептостомии, трансплантации легких, начала лечения парентеральными простаноидами или ухудшения ЛАГ, выбранных в качестве первичной комбинированной конечной точки, на 30% при применении в дозе 3 мг и на 46% при применении в дозе 10 мг/сут.
Наиболее частыми побочными эффектами ЛП являются головная боль, ринофарингит и анемия, при этом не наблюдается увеличение частоты периферических отеков или возрастания активности ферментов печени.
Антагонисты фосфодиэстеразы 5-го типа силденафил и тадалафил эффективны и широко используются при ЛАГ. Силденафил одобрен в дозе 20 мг 3 р/сут, а тадалафил в дозе 40 мг 1 р/сут. Наиболее распространенными побочными эффектами этих ЛП являются головная боль, приливы, диспепсия и носовое кровотечение.
Риоцигуат является первым в своем классе стимулятором растворимой гуанилатциклазы, который напрямую стимулирует растворимую гуанилатциклазу независимо от оксида азота и повышает чувствительность растворимой гуанилатциклазы к оксиду азота. В РКИ, включавшем отдельных пациентов, которые ранее получали антагонисты рецепторов эндотелина или непарентеральные простаноиды, риоцигуат (в дозе 1,0-2,5 мг 3 р/сут) значительно улучшал дистанцию 6-минутной ходьбы, выбранную в качестве первичной конечной точки, а также легочное сосудистое сопротивление, уровни BNP, ФК и время до клинического ухудшения.
Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль, диспепсия, периферические отеки и гипотензия. Риоцигуат не следует применять одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа.
Многим пациентам помогает комбинированная терапия. Например, [тадалафил + амбризентан] более эффективна, чем любой из этих ЛП в отдельности.
е) Инвазивное лечение. Несмотря на успехи в области медикаментозного лечения ЛАГ, у многих пациентов наблюдаются прогрессирующие функциональные нарушения, в основном вызванные усугублением ПЖ-СН. У тщательно отобранных пациентов атриосептостомия может улучшить симптомы. В ходе этой процедуры создают межпредсердный шунт справа налево, тем самым уменьшая давление наполнения правых отделов сердца и улучшая их функцию и наполнение левых отделов сердца.
Хотя шунтирование справа налево уменьшает SaO2, ожидается, что улучшение сердечного выброса приведет к общему увеличению системной доставки кислорода. Противопоказания к выполнению атриосептостомии включают тяжелую ПЖ-СН, требующую кардиореспираторной поддержки, среднее давление в правом предсердии >20 мм рт.ст., КДД ЛЖ >18 мм рт.ст. В связи с высокими заболеваемостью и смертностью, которыми сопровождается данная процедура, ее должны выполнять только опытные врачи в специализированных МО.
Двусторонняя трансплантация легких или трансплантация комплекса «сердце-легкие» - это завершающий этап для отдельных пациентов с ЛАС когда медикаментозная терапия неэффективна. Одно-, 3-, 5- и 10-летняя выживаемость у пациентов с идиопатической ЛАГ, которые подвергаются трансплантации, составляет 66, 57, 47 и 27% соответственно. Трансплантацию в качестве возможного варианта лечения следует обсудить с отдельными пациентами во время постановки диагноза, хотя выбор сроков проведения данного вмешательства по-прежнему затруднителен.
Международное общество трансплантации сердца и легких рекомендует направлять пациентов с ЛАГ для оценки возможности проведения трансплантации, если они имеют стойкие симптомы, соответствующие III или IV ФК, несмотря на специфическое лечение ЛАГ включающее простаноиды. Пациентов, которые в остальном являются хорошими кандидатами на трансплантацию, следует направлять на данный вид лечения в том случае, если ответ на медикаментозную терапию недостаточный.
В некоторых случаях может потребоваться расширенная поддержка кровообращения в качестве перехода к трансплантации.
ж) Особые группы пациентов:
- Группа 2: Легочная венозная гипертензия. Одобренная специфическая терапия при легочной венозной гипертензии, которая вызывает вторичную легочную гипертензию, в настоящее время отсутствует. Следует сосредоточиться на лечении СН с целью снижения легочного венозного давления и, как следствие, артериального ДЛА.
- Группа 3: Первичное заболевание легких. В этих случаях показано лечение основного заболевания легких.
- Группа 4: Хроническая тромбоэмболическая гипертензия. Для пациентов с хронической легочной гипертензией вследствие ТЭО и значительным объемом тромбов легочная эндартерэктомия (см. рис. 2) является лечением выбора и потенциально излечивающей процедурой. У пациентов, которые не являются кандидатами для хирургического вмешательства в связи с дистальным характером поражения, возможно проведение баллонной ангиопластики ЛА.
Рисунок 2. Материал, полученный в ходе эндартерэктомии у пациента с хронической легочной гипертензией вследствие тромбоэмболии легочной артерии
Риоцигуат: 1,0-2,5 мг 3 р/сут увеличивает дистанцию 6-минутной ходьбы, снижает легочное сосудистое сопротивление, уровень N-концевого фрагмента предшественника BNP и улучшает ФК у пациентов с неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией или персистирующей легочной гипертензией после легочной эндартерэктомии. Также рекомендована АКТ варфарином; будут ли полезны ПОАК, пока неизвестно.
- Группа 5: Другие причины. Легочная гипертензия также включает несколько форм, этиология которых неясна или многофакторна. Среди этих состояний есть ряд гематологических, системных и метаболических нарушений (см. табл. 1). В этих случаях никакие методы лечения не имеют доказанной ценности.
з) Оценка ответа на лечение. Учитывая сложность заболевания, вариабельный ответ на лечение и необходимость оптимизации и индивидуализации лечения, пациенты с ЛАГ должны находиться под тщательным наблюдением (см. табл. 3). Консенсусные КР опираются на рутинную оценку важных прогностических показателей, таких как ФК по ВОЗ, дистанция 6-мин ходьбы, а также ЭхоКГ-и гемодинамические параметры (см. табл. 2).
и) Совместное ведение пациента. В связи с редким и сложным характером течения ЛАГ оптимальная МП требует мультидисциплинарного подхода с привлечением врачей различных специальностей. В специализированных МО по лечению легочной гипертензии это сотрудничество помогает предоставлять пациентам высококачественную специализированную МП при редкой патологии, а также координировать действия между специалистом по легочной гипертензии и врачом ПМСП.
к) Прогноз. При естественном течении симптомной идиопатической ЛАГ медиана выживаемости составляет 2,8 года при 1-, 3- и 5-летней выживаемости 68, 48 и 34% соответственно. В эпоху специфической терапии выживаемость пациентов улучшилась, но по-прежнему остается неоптимальной: в течение 1, 2 и 3 лет составляет 86, 70 и 55%. Несколько клинических факторов коррелируют с прогнозом (см. табл. 2).
Пациенты, которые имеют лучшие функциональные, ЭхоКГ- и гемодинамические параметры или у которых эти параметры улучшаются при лечении, независимо от того, какой используется подход, имеют лучший прогноз, чем те, кто не достигает этих целей или у которых развиваются осложнения, вызванные легочной гипертензией. Например, достижение дистанции 6-минутной ходьбы >440 метров, симптомы, соответствующие I или II ФК, и нормальный уровень BNP являются предикторами хорошей выживаемости.
Пациенты с ЛАГ, вызванной заболеваниями по типу склеродермии, обычно имеют менее благоприятный прогноз, чем пациенты с идиопатической ЛАГ, тогда как у пациентов с ЛАГ, вызванной ВПС, прогноз может быть лучше, возможно, потому, что функция их ПЖ нарушена в меньшей степени. Естественное течение легочной гипертензии 2-й, 3-й и 4-й групп зависит от тяжести заболевания левых отделов сердца и легких. В большинстве случаев наличие легочной гипертензии в дополнение к основному заболеванию является предиктором плохого прогноза.
