а) Определение. Нормальная сосудистая сеть легких представляет собой систему низкого давления, в которой сопротивление току крови в >10 раз ниже, чем в системной сосудистой сети. Под легочной гипертензией понимают гемодинамическое состояние, при котором среднее ДЛА >25 мм рт.ст.
При специфическом типе легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), помимо этого, давление наполнения левых отделов сердца (давление заклинивания легочных капилляров, КДД ЛЖ или давление в левом предсердии) <15 мм рт.ст., а рассчитанное легочное сосудистое сопротивление должно составлять >3 ЕД Вуда [1 ЕД Вуда = (среднее ДЛА — среднее давление заклинивания легочных капилляров)/сердечный выброс].
Синдром ЛАГ (см. табл. 1) возникает в случае ограничения кровотока через сосудистую систему легких, что приводит к патологическому увеличению легочного сосудистого сопротивления и в конечном итоге к ПЖ-СН. Легочная гипертензия также может быть следствием многих других хронических заболеваний, включая ЛЖ-СН, различных ХНЗЛ и ТЭО.
P.S.1 КР «Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия». Российское кардиологическое общество, 2020. Одобрены Научно-практическим советом МЗ РФ.
б) Эпидемиология. Нормальное ДЛА = 20/10 (среднее — 15) мм рт.ст. в состоянии покоя на уровне моря и поднимается до 30/13 (среднее — 20) мм рт.ст. при легкой ФН. ДЛА возрастает с высотой, и на высоте около 4,5 км нормальное ДЛА в состоянии покоя = 38/14 (среднее — 20) мм рт.ст. Систолическое ДЛА постепенно увеличивается с возрастом, при этом увеличение на каждые 10 мм рт.ст. приводит к повышению риска смерти в 2,7 раза.
Идиопатическая ЛАГ, ранее называемая первичной легочной гипертензией, является прототипом ЛАГ 1-й группы. Это заболевание в 2 раза чаще встречается у женщин, чем мужчин. Она может проявиться в любом возрасте, в среднем — на 4-6-м десятилетии жизни. Распространенность ЛАГ составляет 15-50 случаев: 1 млн человек. Наследственная (семейная) ЛАГ чаще всего (70%) обусловлена мутацией в гене рецептора костного морфогенетического белка 2-го типа.
Индуцированная ЛП и токсинами ЛАГ наиболее часто вызвана применением анорексигенов, включая аминорекс, фенфлурамин и дексфенфлурамин. Хотя эти ЛП больше не используются, обсервационные исследования связывают применение амфетаминов, метамфетаминов и L-триптофана с развитием ЛАГ. Ингибитор тирозинкиназы дазатиниб также способствует развитию ЛАГ.
Один из наиболее распространенных типов ЛАГ 1-й группы возникает при СЗСТ. Например, распространенность ЛАГ у пациентов со склеродермией находится в диапазоне 7-12%. Она реже встречается при СКВ, РА и других системных васкулитах. ЛАГ является редким, но хорошо известным осложнением ВИЧ-инфекции, и ее распространенность, составляющая у таких пациентов 0,5%, при широком использовании высокоактивной APT не изменилась.
Проспективные исследования гемодинамики показывают, что у 2-6% пациентов с портальной гипертензией развивается ЛАГ, хотя механизм этой связи неясен.
У значительной части пациентов с некорригированными системно-легочными шунтами, обычно вследствие ВПС, развивается ЛАГ. Постоянное воздействие на легочную сосудистую систему усиленного кровотока и повышенного давления приводит к возрастанию легочного сосудистого сопротивления.
В некоторых случаях синдром Айзенменгера с изменением направления тока крови через дефект приводит к шунтированию справа налево. Веноокклюзионное заболевание легких и легочный капиллярный гемангиоматоз — это редкие нарушения, которые непосредственно влияют на сосудистую сеть легких. Клиническая картина каждого из них часто сходна с ЛАГ, но прогноз особенно неблагоприятен.
Легочная гипертензия, вызванная заболеванием левых отделов сердца, вероятно, представляет собой наиболее частый вариант легочной гипертензии, наблюдаемый на практике (пациенты 2-й группы). Заболевания ЛЖ или патология клапанов могут повышать давление в левом предсердии, которое затем передается ретроградно в сосудистую сеть легких.
Градиент давления в легких (то есть разница между диастолическим ДЛА и давлением заклинивания легочных капилляров) и легочное сосудистое сопротивление при этом часто нормальные. В таких случаях оптимальная коррекция патологии левых отделов сердца приводит к снижению давления наполнения левых отделов сердца и, следовательно, к снижению ДЛА.
Однако у некоторых пациентов с заболеванием левых отделов сердца наблюдаются повышенный транспульмональный градиент (>12 мм рт.ст.) и легочное сосудистое сопротивление >3 ЕД Вуда; у таких пациентов может наблюдаться ремоделирование сосудов легких вследствие постоянно повышенного давления наполнения левых отделов сердца.
Пациенты 3-й группы имеют легочную гипертензию вследствие заболевания легких или гипоксии. Любая патология, которая приводит к гипоксемии [например, ХОБЛ, интерстициальная болезнь легких, нарушения дыхания во сне], может привести к легочной гипертонии, хотя повышение ДЛА имеет тенденцию быть умеренным и среднее ДЛА составляет 25-35 мм рт.ст.
Наблюдательные исследования с проведением ЭхоКГ показали, что до 80% пациентов с ХОБЛ и идиопатическим фиброзом легких имеют повышенное ДЛА. Среди пациентов с более выраженным заболеванием паренхимы легких, которые проходят обследование в связи с предстоящей операцией по уменьшению объема легких или трансплантации легких, 40-50% имеют легочную гипертензию по данным катетеризации правых отделов сердца.
Чаще всего повышение ДЛА является умеренным, но у небольшой части пациентов наблюдается более существенное повышение.
Хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию у пациентов 4-й группы необходимо отличать от других вариантов, поскольку подход к лечению различается. У ~4% пациентов, перенесших острую ТЭЛА, развивается хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Примерно 1/2 пациентов, которым в конечном итоге поставлен диагноз хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, не имеют анамнеза острой ТЭЛА.
в) Патобиология. Патогенез ЛАГ сложен и не полностью выяснен (см. рис. ниже). Фенотип ЛАГ характеризуется эндотелиальной дисфункцией, сниженным соотношением апоптоз/ пролиферация гладкомышечных клеток ЛА и утолщением измененной адвентиции, в которой чрезмерно активируются металлопротеазы. Эволюция заболевания сосудов легких часто начинается с взаимодействия предрасполагающего состояния и одного или нескольких провоцирующих факторов. Такая концепция называется гипотезой множественных совпадений.
При ЛАГ 1-й группы наблюдается панваскулопатия, поражающая преимущественно мелкие ЛА. Она характеризуется различными аномалиями ЛА, включая гиперплазию интимы, гипертрофию средней оболочки, пролиферацию клеток адвентиции, тромбоз in situ, воспаление различной степени выраженности и плексиформные поражения. Каждый пациент может иметь все или некоторые из этих поражений, а их распределение может быть диффузным или очаговым.
Из генетических дефектов при наследственной ЛАГ лучше всего описан дефект рецептора костного морфогенетического белка 2-го типа, члена семейства сигнальных белков трансформирующего фактора роста β. Также были идентифицированы мутации в гене активин-рецептор-подобной киназы 1-го типа, или эндоглина, выявляемые, как правило, в семьях с сопутствующей наследственной геморрагической телеангиэктазией. Реже мутации в гене активин-рецептор-подобной киназы 1-го типа или эндоглина выявляют у пациентов с ЛАГ, преимущественно с сопутствующей наследственной геморрагической телеангиэктазией.
Мутации в других генах (то есть BMPR1B, кавеолин-1 и SMAD9), каждый из которых вовлечен в сигнальный путь трансформирующего фактора роста β, встречаются значительно реже. Новая каналопатия KCNK3, которая была выявлена в семейных и идиопатических случаях ЛАГ, является первым признаком того, что заболевание может вовлекать факторы, по-видимому, независимые от сигнального пути трансформирующего фактора роста β.
Дисбаланс выработки или метаболизма вазоактивных медиаторов в сосудистой системе легких приводит к снижению уровней простациклина и оксида азота, которые обладают сосудорасширяющими и антипролиферативными свойствами, и увеличению уровней тромбоксана и эндотелина, которые являются вазоконстрикторами и митогенами. Снижение активности синтазы оксида азота при ЛАГ уменьшает выработку оксида азота и, следовательно, образование циклического ГМФ.
Эндотелин-1 является мощным вазоконстриктором и митогеном гладкомышечных клеток, который может способствовать развитию ЛАГ. Активность простациклинсинтазы снижается при ЛАГ, что приводит к неадекватной выработке простациклина, который является сосудорасширяющим агентом с мощным антипролиферативным эффектом. Другие отклонения включают изменения в потенциал-зависимых калиевых каналах и сигнальном пути серотонина. Также были описаны нарушения воспалительных и коагуляционных путей.
Хронические изменения в сосудистой системе легких также происходят при других типах легочной гипертензии. Хроническое повышение давления наполнения левых отделов сердца приводит к обратной передаче давления в венозную систему легких и вызывает вазоконстрикцию в ЛА. При гистологическом исследовании наблюдают аномальное утолщение вен и образование неоинтимы.
В качестве вторичных признаков встречаются гипертрофия средней оболочки и утолщение неоинтимы артериального русла. Эти изменения обратимы при лечении, направленном на стойкое снижение давления наполнения левых отделов сердца.
При паренхиматозных заболеваниях легких изменения в дистальных артериальных сосудах легких вызваны гипоксией. Гипоксия индуцирует формирование мышечного слоя дистальных сосудов и гипертрофию среднего слоя более проксимальных сосудов. Ни образования неоинтимы, ни развития плексиформных поражений не наблюдается.
Патогенез хронической тромбоэмболической легочной гипертензии часто отличается от идиопатической ЛАГ. Поражения часто более вариабельны, при этом некоторые артериальные пути предстают относительно интактными, а в других наблюдаются реканализированные тромбозы. Однако поражение дистального микрососудистого русла, особенно при тромбозах в субсегментарных артериях, может напоминать идиопатическую ЛАГ с образованием плексиформных очагов.
- Патофизиология. Нормальное сосудистое русло легких обладает способностью расширять и активировать неиспользованную сосудистую сеть для приспособления к увеличению легочного кровотока. При легочной гипертензии ДЛА и легочное сосудистое сопротивление увеличиваются в состоянии покоя и дополнительно увеличиваются при ФН. В ответ на повышенную постнагрузку в норме тонкая стенка ПЖ гипертрофируется, и в конечном итоге происходит его дилатация.
В начале процесса ПЖ способен поддерживать нормальный сердечный выброс в состоянии покоя, хотя при ФН сердечный выброс может не увеличиваться, что приводит к одышке при ФН. По мере прогрессирования заболевания дисфункция ПЖ может нарастать до такой степени, что снижается сердечный выброс в покое. Функция ПЖ является основным фактором, определяющим функциональные возможности и прогноз при ЛАГ.
Хотя само заболевание сосудов легких не влияет на ЛЖ, прогрессирующее расширение ПЖ может ухудшить наполнение ЛЖ и привести к незначительному повышению давления наполнения левых отделов сердца. Патофизиологический механизм легочной гипертензии, вызванной заболеванием левых отделов сердца и легких, еще более осложняется этими нарушениями.
Двумя наиболее частыми механизмами смерти являются прогрессирующая ПЖ-СН и внезапная смерть. ПЖ-СН, о которой свидетельствует повышенное давление в яремных венах, отеки нижних конечностей и иногда асцит, также может сопровождаться признаками слабого прямого кровотока вследствие неадекватного наполнения ЛЖ. Могут развиться гипотензия, гипоперфузия и ХПН. Другие возможные причины смерти включают пневмонию, сепсис и ТЭЛА.
г) Клинические проявления:
1. Анамнез. Одышка, которая является наиболее частым симптомом легочной гипертензии, обычно появляется незаметно и постепенно прогрессирует. Для классификации одышки используют систему ВОЗ, которая аналогична системе классификации стенокардии и СН Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Состояние может прогрессировать до одышки в покое.
Другие частые симптомы легочной гипертензии включают повышенную утомляемость, предобморочное состояние, боли в ГК и сердцебиение. Обморок, который является угрожающим проявлением, часто развивается во время ФН и свидетельствует о неспособности ПЖ увеличивать сердечный выброс в соответствии с ФН. Симптомы ПЖ-СН, включая отеки и асцит, свидетельствуют о запущенном заболевании.
Неспецифические симптомы легочной гипертензии часто объясняют ее отсроченное распознавание. В различных обзорах указывается, что время от появления симптомов до постановки диагноза может достигать 2 лет.
У пациентов с легочной гипертензией 2-й группы также могут наблюдаться пароксизмальная ночная одышка и ортопноэ. Пациенты 3-й группы могут иметь кашель, мокроту или свистящее дыхание. У пациентов с хронической тромбоэмболической легочной гипертензией 4-й группы возможны отеки и кровохарканье.
2. Физикальное обследование. Набухание яремных вен может указывать на ПЖ-СН, а выраженные V-волны могут быть результатом трикуспидальной регургитации. Амплитуда пульсации сонных артерий может дать некоторое представление о сердечном выбросе. Классическим признаком легочной гипертензии, выявляемыми при физикальном обследовании, является акцент второго тона сердца над ЛА, который отражает высокое ДЛА, увеличивающее силу закрытия легочного клапана.
При пальпации ГК часто обнаруживают парастернальное выбухание, поскольку гипертрофированный, перегруженный давлением ПЖ заполняет загрудинное воздушное пространство. ПЖ — четвертый тон сердца отражает диастолическое наполнение гипертрофированного некомплаентного ПЖ, сходное с ЛЖ, — четвертым тоном сердца у пациента с системной АГ и гипертрофией ЛЖ. Пансистолический шум трикуспидальной регургитации выслушивается над левым краем грудины у ее основания и усиливается при вдохе, часто встречается у пациентов со среднетяжелой и тяжелой легочной гипертензией.
Другие находки при аускультации могут включать ранний систолический щелчок и шум легочной регургитации. ПЖ — третий тон сердца часто свидетельствует о прогрессирующем заболевании и правосторонней СН. Другие признаки ПЖ-СН включают гепатомегалию, периферические отеки, асцит, гипотензию, снижение пульсового АД и похолодание конечностей.
Другие данные физикального обследования могут дать некоторое представление об этиологии легочной гипертензии. Например, центральный цианоз и утолщение концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» могут указывать на внутрисердечное шунтирование крови и синдром Айзенменгера. Склеродактилия, ишемия пальцев, телеангиэктазии, артрит, феномен Рейно и сыпь могут усилить подозрение на наличие СЗСТ.
Спленомегалия, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, желтуха и «голова медузы» могут указывать на портальную гипертензию. Признаки заболевания левых отделов сердца, например застой в легких, ЛЖ — третий тон сердца или признаки патологии митрального или аортального клапана при аускультации, могут указывать на то, что легочная гипертензия является результатом заболевания левых отделов сердца.
Мелкопузырчатые хрипы, участие вспомогательных мышц в акте дыхания, одышка, длительный выдох и продуктивный кашель свидетельствуют о наличии легочной гипертензии 3-й группы в результате гипоксического заболевания легких. Легочные сосудистые шумы указывают на хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию.
д) Диагностика. Первоначальное обследование включает ЭКГ и РОГК. На ЭКГ может регистрироваться отклонение электрической оси вправо, признаки увеличения ПЖ, увеличения правого предсердия, а также изменения сегмента ST и зубца Т в передней части прекордиальной области, отражающие расширение ПЖ (см. рис. 1).
На РОГК может наблюдаться расширение проксимальных отделов ЛА с сужением периферических сосудов или обеднением сосудистого рисунка легких (см. рис. 2). На РОГК в боковой проекции может наблюдаться уменьшение загрудинного воздушного пространства в результате увеличения ПЖ (см. рис. 2).
Рисунок 1. Электрокардиограмма, демонстрирующая синусовый ритм, отклонение электрической оси сердца вправо и признаки гипертрофии правого желудочка в сочетании с паттерном его деформации в виде депрессии сегмента ST и инверсии зубца Т
Рисунок 2. Рентгенограмма органов грудной клетки в прямой (А) и боковой (В) проекциях, демонстрирующая расширение проксимальных отделов легочной артерии и увеличение правого желудочка
Если на основании анамнеза, результатов физикального обследования, ЭКГ и РОГК есть обоснованное подозрение на наличие легочной гипертензии, следует выполнить серию диагностических исследований (см. рис. 3), обычно начиная с ЭхоКГ, с последующим обследованием в зависимости от особенностей пациента. ЭхоКГ дает представление не только о наличии легочной гипертензии, но также и о наличии часто наблюдаемых нарушений левых отделов сердца, которые могут привести к легочной гипертонии.
Рисунок 3. Диагностический алгоритм. DLCO — диффузионная способность легких по окиси углерода
Данные двумерной ЭхоКГ, указывающие на повышенное ДЛА, включают увеличение правого предсердия, расширение ПЖ, уплощение МЖП и недостаточное заполнение ЛЖ (см. рис. 4). Систолическое давление в ПЖ можно оценить на основании скорости струи трикуспидальной регургитации с помощью модифицированного уравнения Бернулли (рис. 5), хотя эта оценка на всегда надежна и подвержена ошибкам, особенно у пациентов с паренхиматозным заболеванием легких. РФ. ЭхоКГ является основным инструментом скрининга, классифицируя вероятность наличия легочной гипертензии.
Рисунок 4. Эхокардиограмма. А. Четырехкамерная проекция. Увеличение правого предсердия, увеличение правого желудочка. Левое предсердие и левый желудочек небольшие и недостаточно заполнены. В. Проекция по короткой оси. Наблюдается увеличение правого желудочка. Уплощение межжелудочковой перегородки является результатом перегрузки правого желудочка давлением и объемом
Рисунок 5. Расчет давления в легочной артерии на основании скорости струи трикуспидальной регургитации. ДПП — давление в правом предсердии; сДПЖ — систолическое давление в правом желудочке; сДЛА — систолическое давление в легочной артерии; V — скорость струи трикуспидальной регургитации (м/с)
При выявлении промежуточной или высокой вероятности легочной гипертензии пациенты высокого риска развития ЛАГ должны незамедлительно направляться в экспертный центр для дообследования*.
P.S. * КР «Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбо-эмболическая легочная гипертензия». Российское кардиологическое общество, 2020. Одобрены Научно-практическим советом МЗ РФ.
ЭхоКГ также полезна для оценки причин легочной гипертензии, например систолической дисфункции, диастолической дисфункции и патологии клапанов сердца. Иногда во время этого исследования обнаруживают ранее недиагностированный ВПС. У 25% пациентов ранее гемодинамически незначимое открытое овальное окно может осуществлять шунтирование крови из правого предсердия в левое предсердие вследствие высокого легочного сосудистого сопротивления и тем самым ухудшать системную оксигенацию.
У пациента с необъяснимой одышкой и признаками легочной гипертензии при ЭхоКГ следует исключить хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию. Исследование выбора в этом случае — вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких, которая часто выявляет множественные дефекты перфузии, не соответствующие данным вентиляционного сканирования. Хотя спиральная КТ отлично подходит для обследования при острой ТЭЛА, иногда она не позволяет выявить подлежащую хирургическому лечению хроническую ТЭЛА.
Если какое-либо из этих исследований выявляет аномалию, может потребоваться дополнительная оценка с помощью пульмонангиографии, чтобы определить, имеется ли у пациента хроническая ТЭЛА и, если да, подлежит ли она хирургическому лечению.
Исследования функции легких у пациентов с ЛАГ могут выявить легкие рестриктивные изменения и умеренно сниженную диффузионную способность легких по окиси углерода. Возможно выявление признаков как обструкции, так и рестрикции; может потребоваться дальнейшее обследование с помощью КТ. Для оценки наличия СОАС необходима полисомнография.
Рекомендуемые серологические исследования, учитывая известные ассоциации, включают тест на антинуклеарные АТл и серологические исследования на ВИЧ в дополнение к оценке функции печени в целях выявления хронического заболевания печени. Исследование функциональной емкости легких, чаще всего тест с 6-мин ходьбой, полезно для оценки степени тяжести заболевания, определения потенциальной потребности в кислороде и исходных данных, по которым можно оценивать последующие изменения переносимости ФН в результате медицинского вмешательства.
Высокая распространенность ЛАГ у пациентов со склеродермией позволяет поставить ранний диагноз в этой группе пациентов высокого риска с помощью ЭхоКГ.
В случае подозрения на ЛАГ на основании результатов неинвазивного обследования диагноз должен быть подтвержден катетеризацией правых отделов сердца, в ходе которой измеряют давление в правом предсердии, давление в ПЖ, ДЛА (систолическое, диастолическое и среднее), давление заклинивания ЛА (отражающее КДД ЛЖ или давление в левом предсердии), сердечный выброс и индекс, ЧСС, системное АД, ScvO2 в ВПВ и НПВ, SatO2 ЛА и системных артерий. Исходя из этой информации, можно рассчитать легочное и системное сосудистое сопротивление, оценить работу ПЖ и подтвердить или исключить наличие внутрисердечного или внутрилегочного шунта.
Измерение давления заклинивания, суррогата давления в левом предсердии при отсутствии обструкции легочных вен (или митрального стеноза) используется для исключения легочной гипертонии, вызванной патологией левых отделов сердца, или, в редких случаях, вено-окклюзионной болезни легких. Если измерение давления заклинивания невозможно или при наличии каких-либо сомнений относительно точности его измерения, следует оценить КДД ЛЖ.
При проведении первичной катетеризации правых отделов сердца рекомендуется проводить острый тест с вазодилататорами у пациентов с идиопатической ЛАГ, а также рассматривать его проведение у пациентов с другими подтипами заболевания не только в связи с его прогностической ценностью, но также и для выявления пациентов, у которых может оказаться эффективной терапия блокаторами кальциевых каналов.
Тремя ЛП, наиболее часто используемыми для острого теста с вазодилататором в лаборатории катетеризации сердца, являются ингаляционный оксид азота, внутривенный эпопростенол и вводимый внутривенно аденозин. В РФ рекомендован вазореактивный тест с ингаляционным оксидом азота или с ингаляционным илопростом*.
P.S. * КР «Легочная гипертензия, в том числе хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия». Российское кардиологическое общество, 2020. Одобрены Научно-практическим советом МЗ РФ.
Положительным ответом на острый тест с вазодилататором считается снижение среднего ДЛА по крайней мере на 10 мм рт.ст. до среднего ДЛА <40 мм рт.ст. в отсутствие снижения сердечного выброса. Если пациент соответствует этим критериям, целесообразна попытка назначения блокаторов кальциевых каналов внутрь.
