Тромбоциты играют важную роль в поддержании гемостаза после повреждения ткани. Повреждение сосудов и воздействие на внеклеточный матрикс инициируют процессы адгезии, активации и агрегации тромбоцитов.
Однако этот полезный с точки зрения эволюции процесс может стать патологическим в случае разрыва, диссекции или деструкции атеросклеротической бляшки. В таких случаях артериальный тромбоз ограничивает или полностью блокирует артериальный кровоток. Тромбоциты и фибрин являются основными компонентами артериальных тромбов, поэтому тромбоциты стали основной мишенью при профилактике и лечении атеротромбоза.
а) Ацетилсалициловая кислота (Аспирин):
1. Механизм действия. Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) необратимо инактивирует изоферменты ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), которые катализируют превращение арахидоновой кислоты в Пг Н2, предшественник специфичных эйкозаноидов, включая тромбоксан А2 в тромбоцитах.
Тромбоксан А2, который обычно высвобождается тромбоцитами в ответ на стимулы (включая АДФ, тромбин и коллаген), в свою очередь, вызывает дальнейшую активацию тромбоцитов, тем самым ускоряя каскад активации тромбоцитов и последующей агрегации.
Однократная доза Аспирина функционально ингибирует активацию тромбоцитов, опосредованную тромбоксаном А2, в течение 8-10-дневного цикла жизни циркулирующих тромбоцитов, подвергшихся воздействию ЛП, так как он необратимо связывается с ЦОГ и инактивирует ее в клетки, которые не способны синтезировать новый белок, чтобы производить свободную ЦОГ.
2. Фармакология. Аспирин, который быстро всасывается в желудке и верхних отделах кишечника, достигает пиковых уровней в плазме через 30 мин после приема; период его полувыведения составляет ~15 мин. Ингибирование функции тромбоцитов проявляется через 1 ч при использовании Аспирина без покрытия, но может быть отсрочено после приема Аспирина с кишечнорастворимой оболочкой.
Следовательно, если доступны только таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и необходимо быстрое достижение эффекта, таблетки следует разжевать.
Ежедневный прием Аспирина в дозах 30-50 мг инактивирует фермент ЦОГ всех циркулирующих тромбоцитов и подавляет выработку тромбоксана. В клинической практике дозы 75-100 мг/сут обеспечивают антиишемический эффект, сравнимый с таковым при применении более высоких доз (>300 мг/сут). Однако некоторые данные указывают на то, что суточная доза 100 мг может быть неадекватной для пациентов с МТ >70 кг.
Основным побочным эффектом Аспирина является кровотечение, особенно ЖКК. Более низкие дозы Аспирина (75-100 мг/сут) связаны с меньшим риском развития кровотечения по сравнению с более высокими дозами как при монотерапии Аспирином, так и при применении Аспирина в сочетании с ингибитором P2Y12 в рамках двойной антиагрегантной терапии.
Факторы, связанные с повышенным риском кровотечения, помимо двойной антиагрегантной терапии, включают сопутствующее применение ППОАК, наличие в анамнезе ЯБ или ЖКК, коагулопатии, ХБП, тяжелого заболевания печени, неконтролируемой АГ и тромбоцитопении.
Учитывая сопоставимую эффективность в профилактике ишемических событий и более низкий риск кровотечения на фоне применения низких доз Аспирина (75-100 мг/сут), большинство руководств в настоящее время рекомендуют для длительной терапии использовать низкие дозы Аспирина. В США наиболее часто назначаемая доза составляет 81 мг/сут.
3. Клиническое применение. Основные клинические показания к применению ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) следующие: лечение в остром периоде ОКС с/без подъема сегмента ST и ИМ, первичная и вторичная профилактика ССЗ (например, ИМ; и ОНМК) и профилактика тромбоза стента после имплантации в КА или другие артерии.
Аспирин (81 мг/сут, в РФ — 75-100 мг/сут) может иметь умеренную пользу при использовании для ↓ риска развития первого сердечно-сосудистого события (нефатальный ИМ и ОНМК) у взрослых в возрасте 50-69 лет, которые имеют повышенный риск ССЗ (10-летний риск >10%). Однако повышенный риск кровотечений нивелирует любые преимущества у людей без ССЗ, даже если у них имеется СД, таким образом, у ЗЛ пожилого возраста Аспирин фактически ↑ смертность вследствие всех причин.
У пациентов с подозрением на острый ИМ (ОКС с/без подъема сегмента ST) Аспирин ↓ частоту повторного нефатального ИМ и сосудистой смерти, поэтому рекомендуется раннее лечение таких пациентов.
У пациентов со стабильной ИБС применение Аспирина связано с относительным ↓ риска серьезных сосудистых событий на 37%. У пациентов с ранее перенесенным ИМ применение Аспирина в среднем в течение 27 мес ↓ частоту повторного нефатального ИМ до 18:1000 и сосудистой смерти до 14:1000 пациентов. Таким образом, длительная терапия Аспирином рекомендована всем пациентам с симптомной ИБС.
Аспирин рекомендован для первичной профилактики ОНМК у пациентов с бессимптомным атеросклеротическим поражением сонной артерии. Антиагрегантная терапия, включая вариант монотерапии Аспирином, рекомендована пациентам с некардиоэмболическим ишемическим ОНМК или ТИА. Терапия Аспирином после операции АКШ улучшает проходимость аутовенозного шунта из большой п/к-вены, особенно в течение первого года после операции, и поэтому рекомендована.
Аспирин ↓ риск ВТЭ при первичной профилактике в ситуации высокого риска (например, при проведении ортопедической операции) и используется для профилактики рецидивирующей ВТЭ, хотя в отношении последней ↓ риска значительно меньше, чем при пероральной антикоагулянтной терапии, которой в большинстве случаев отдают предпочтение. Аспирин (81 мг/сут) также ↓ риск развития колоректального рака.
Людям с истинной аллергией на Аспирин (например, крапивница, бронхоспазм, анафилаксия) рекомендована десенсибилизация или применение клопидогрела. Аспирин является компонентом двойной антиагрегантной терапии для профилактики тромбоза стента, что обсуждается ниже.
б) Ингибиторы P2Y12 и двойная антиагрегантная терапия:
1. Механизм действия. В настоящее время используются три пероральных ингибитора рецептора АДФ, стимулирующего тромбоциты, P2Y12, — клопидогрел, прасугрел и тикагрелор. Рекомендуемые дозы для приема внутрь: клопидогрел 75 мг 1 р/сут, прасугрел 10 мг 1 р/сут и тикагрелор 90 мг 2 р/сут.
Кангрелор представляет собой ЛП для внутривенного введения. Клопидогрел и прасугрел необратимо связывают и блокируют рецептор P2Y12 тромбоцитов, в отличие от тикагрелора и кангрелора. Благодаря такому механизму эти ЛП предотвращают активацию тромбоцитов, опосредованную АДФ.
2. Фармакология. Клопидогрел и прасугрел метаболизируются в печени до активных веществ, тогда как тикагрелор является активным ЛП. В зависимости от дозы клопидогрела клинически адекватный антиагрегантный эффект достигается через 2-6 ч после приема ЛП; прасугрел и тикагрелор начинают клинически значимо подавлять активность тромбоцитов через ~30-60 мин после приема внутрь.
По сравнению с клопидогрелом прасугрел и тикагрелор обеспечивают более высокую и надежную степень ингибирования тромбоцитов. ЛП, которые в значительной степени взаимодействуют с изоферментом печени CYP3A4, могут ингибировать (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) или потенцировать (например, рифампин, фенитоин, фенобарбитал) эффекты тикагрелора. По еще неясным причинам применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (>100 мг) ↓ клиническую эффективность тикагрелора в случае одновременного их применения.
В связи с этим суточная доза Аспирина в такой ситуации должна составлять 75-100 мг.
3. Клиническое применение. Клопидогрел используется для антиагрегантной монотерапии у пациентов с истинной аллергией на Аспирин и может применяться у пациентов, которым показана двойная терапия (пероральная антикоагулянтная терапия в сочетании с антиагрегантной монотерапией) при ФП или после недавно перенесенного ЧКВ.
Чаще всего ингибиторы P2Y12 используют вместе с ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) как часть двойной антиагрегантной терапии для ↓ риска развития в будущем спонтанного ИМ и тромбоза стента.
Двойная антиагрегантная терапия рекомендуется в течение по крайней мере одного года у пациентов, которые перенесли ОКС, в том числе ОКС без подъема сегмента ST или ИМ с подъемом сегмента ST, в течение не менее 1 мес после имплантации голометаллического стента, и в течение по меньшей мере 6 мес после имплантации коронарного стента с лекарственным покрытием по поводу стабильной ИБС или 12 мес после имплантации коронарного стента с лекарственным покрытием по поводу ОКС (см. рис. ниже).
Алгоритм лечения с выбором продолжительности терапии ингибитором P2Y12 у пациентов с ишемической болезнью сердца, получающих двойную антиагрегантную терапию. Клопидогрел является единственным используемым в настоящее время ингибитором P2Y12, изученным у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, перенесших чрескожное коронарное вмешательство. Терапия ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) у пациентов с ишемической болезнью сердца почти всегда продолжается неопределенно долго. Считается, что пациенты с острым коронарным синдромом в анамнезе >1 г. назад, у которых за это время не развился повторный острый коронарный синдром, перешли в категорию со стабильной ишемической болезнью сердца. У пациентов, получавших двойную антиагрегантную терапию после имплантации стента с лекарственным покрытием, у которых формируется высокий риск кровотечений (например, пероральная антикоагулянтная терапия), имеется высокий риск тяжелых кровотечений (например, обширная внутричерепная операция) или клинически развивается значительное кровотечение, может быть обоснована отмена ингибитора P2Y12 через 3 мес при стабильной ишемической болезни сердца или через 6 мес при остром коронарном синдроме. Стрелки внизу рисунка обозначают, что оптимальная продолжительность двойной антиагрегантной терапии не установлена. ОКС — острый коронарный синдром; НМС — непокрытый металлический стент; АКШ — аортокоронарное шунтирование; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ДАТ — двойная антиагрегантная терапия; СЛП — стент с лекарственным покрытием; ТЛТ — тромболитическая терапия; ОКСбпST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; сИБС — стабильная ишемическая болезнь сердца; S/P — статус после; ИМпST — инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.
Двойная антиагрегантная терапия в течение нескольких лет → абсолютное ↓ риска позднего тромбоза стента на 1-3% и ишемических осложнений ценой абсолютного ↑ частоты кровотечений на 1%.
Двойная антиагрегантная терапия также используется в течение одного или нескольких месяцев у пациентов, подвергающихся имплантации стента в другие сосудистые регионы (например, почечная или сонная артерия), но не рекомендуется для пациентов, которые перенесли ЧКВ по замене аортального клапана. Двойная антиагрегантная терапия в течение первых 12 мес после операции АКШ может улучшить проходимость аутовенозных шунтов, и ее использование для таких целей может быть оправдано.
Двойную антиагрегантную терапию (с применением клопидогрела) можно рассматривать в течение 21 дня вместо монотерапии ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) у пациентов после небольшого ишемического ОНМК или ТИА и в течение 90 дней после недавнего ОНМК или ТИА вследствие тяжелого стеноза крупной внутричерепной артерии. У пациентов с ФП, ишемическим ОНМК и неспособностью принимать пероральную антикоагулянтную терапию двойная антиагрегантная терапия (с применением клопидогрела) Ф риск рецидива ОНМК по сравнению с монотерапией Аспирином.
Для сравнения: двойная антиагрегантная терапия не приносит пользы пациентам со стабильной ИБС в отсутствие ЧКВ, ОКС или недавнего АКШ, поэтому у таких пациентов она не рекомендуется.
У пациентов с ОНМК или ТИА в анамнезе применение прасугрела связано с повышенным риском внутричерепного кровоизлияния, поэтому противопоказано. Риск кровотечения при применении прасугрела также ↑ у пациентов в возрасте >75 лет или с МТ <60 кг, поэтому у таких пациентов следует использовать другой ингибитор P2Y12.
в) Лабораторный мониторинг терапии Аспирином и ингибитором P2Y12. Эффекты ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) или блокатора P2Y12, ингибирующих тромбоциты, можно контролировать у любого пациента, получающего такую терапию, различными методами in vitro, включая анализ крови у постели больного.
Тем не менее РКИ не смогли продемонстрировать, что персонализированная антиагрегантная терапия, основанная на оценке функции тромбоцитов у постели больного, эффективна в отношении ф ишемических событий.
г) Ингибиторы фосфодиэстеразы:
1. Механизм действия. Дипиридамол ингибирует фермент фосфодиэстеразу-5 в тромбоцитах, тем самым ↑ уровни циклических АМФ и ГМФ внутри тромбоцитов, а также блокирует поглощение аденозина, тем самым ингибируя агрегацию тромбоцитов. Дипиридамол также → ↑ уровня циклического ГМФ в гладкомышечных клетках сосудов и расширению КА. Цилостазол является ингибитором фосфодиэстеразы-3, который подавляет активацию тромбоцитов → расслабление гладкомышечных клеток.
2. Фармакология. Всасывание и биодоступность дипиридамола непостоянны. Доступны многочисленные лекарственного формы препарата. В современной клинической практике чаще используются формы с длительным или замедленным высвобождением ЛП. Дипиридамол метаболизируется в печени, и его применения следует избегать у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или почек. Комбинация дипиридамола пролонгированного действия (200 мг) и ацетилсалициловой кислоты (Аспирина) (25 мг), используемая для профилактики ОНМК, применяется 2 р/сут.
Цилостазол быстро всасывается; его антиагрегантные эффекты наблюдаются уже через 3 ч после приема и сохраняются до 12 ч. Цилостазол метаболизируется в печени ферментами системы цитохрома Р-450 3А4 и 2С19. Обычная доза составляет 100 мг 2 р/сут, по крайней мере за 30 мин до или через 2 ч после завтрака и ужина. У пациентов, одновременно принимающих сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, эритромицин, дилтиазем, сок грейпфрута) или CYP2C19 (например, омепразол), дозу следует ↓ до 50 мг 2 р/сут.
3. Клиническое применение. Дипиридамол оказывает легкое клинически значимое антитромботическое действие и используется в основном в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) для ингибирования тромбоцитов и ↓ риска сердечно-сосудистых ишемических событий. Комбинированная терапия Аспирином и дипиридамолом по крайней мере столь же эффективна, как и монотерапия Аспирином, для вторичной профилактики ОНМК, но переносится хуже.
В современной клинической практике дипиридамол не используется для профилактики кардиальных ишемических событий. Тем не менее дипиридамол с пролонгированным высвобождением и Аспирин являются эффективным вариантом для вторичной профилактики некардиоэмболического ишемического ОНМК. В связи с его вазодилатирующим эффектом и потенциалом развития феномена коронарного обкрадывания при применении дипиридамола у пациентов с недавно перенесенным ОКС или тяжелой ИБС следует соблюдать особую осторожность.
Цилостазол, предположительно, благодаря его вазодилатирующему действию улучшает симптомы перемежающейся хромоты и рекомендуется в качестве эффективной терапии для улучшения симптомов и увеличения дистанции ходьбы у пациентов с перемежающейся хромотой. Противопоказан пациентам с СН.
д) Антагонисты рецепторов тромбина:
1. Механизм действия. Тромбин является мощным активатором тромбоцитов, действует через активируемые протеазами рецепторы (PAR) тромбоцитов. Антагонист рецепторов тромбина ворапаксар ингибирует опосредованную тромбином активацию тромбоцитов путем связывания с рецептором PAR-1 тромбоцитов.
2. Фармакология. Ворапаксар быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Пик антиагрегантной активности наступает через 1-2 ч. Метаболизируется в печени ферментом Р450 (CYP) ЗА4, поэтому его не следует использовать одновременно с ЛП, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4. Хотя ворапаксар обратимо ингибирует рецептор PAR-1, длительный период полувыведения делает его эффект практически необратимым. Доза ворапаксара составляет 2,08 мг 1 р/сут.
3. Клиническое применение. Настороженность по поводу кровотечений ограничивает разработку, регистрацию и включение антагонистов тромбиновых рецепторов в клиническую практику. Ворапаксар изучался только в качестве дополнения к терапии ацетилсалициловой кислотой (Аспирином) и/или клопидогрелом, а не в качестве монотерапии. Он одобрен FDA для Ф риска тромботических сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИМ в анамнезе или с заболеванием периферических артерий.
Видео схема активации свертывания крови по внутреннему и внешнему пути - профессор А.Б. Добровольский
