а) Лечение. Валганцикловир внутрь, ганцикловир в/в с последующим приемом внутрь валганцикловира, фоскарнет в/в, цидофовир в/в, ганцикловир в виде внутриглазных инъекций в сочетании с валганцикловиром служат эффективными схемами лечения подтвержденной ЦМВ-инфекции (табл. 1). Данные ЛП (особенно ганцикловир и валганцикловир) также можно применять превентивно (то есть когда вирусная нагрузка достигает определенного уровня еще до развития клинических проявлений заболевания).
Ганцикловир (дигидроксипропоксиметилгуанозин, DHPG, Cytovene) — аналог нуклеозидов для в/в-введения по 5 мг/кг 2 р/сут во время начальной индукции (2-3 нед). Поддерживающая терапия — введение дозы 5 мг/кг 1 р/сут. Валганцикловир (пролекарство ганцикловира для приема внутрь) при приеме внутрь в дозе 900 мг достигает уровней, сравнимых с в/в-введением ганцикловира в дозе 5 мг/кг.
Первоначальный ответ при ретините (улучшение и стабилизация зрения или офтальмоскопических изменений) наблюдается у 75% пациентов, получавших ганцикловир или валганцикловир. ЦМВ-ретинит также лечат местно с помощью внутриглазных инъекций ганцикловира, но данный подход должен сопровождаться приемом валганцикловира для лечения и предотвращения поражения остальных органов-мишеней. Введение ганцикловира вместе с гипериммунным глобулином ЦМВ помогает снизить летальность от ЦМВ-пневмонии после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток с 85 до 40%, хотя преимущество от введения АТл не было доказано.
Устойчивость к ганцикловиру обусловлена мутациями в гене протеинкиназы (UL97) и/или ДНК-полимеразы (UL54). Для компенсации нейтропении может потребоваться гранулоцитарный колониестимулирующий фактор.
Фоскарнет (фосфоноформовая кислота) блокирует связывающий пирофосфат участок вирусной ДНК-полимеразы, тем самым предотвращая отщепление пирофосфата от дезоксинуклеотидтрифосфата. Рекомендуемая начальная доза фоскарнета — 60 мг/кг в/в Q8H или 90 мг/кг Q12H. Поддерживающая доза — 90-120 мг/кг в сутки. Побочные эффекты включают нарушение функции почек, анемию, гипокальциемию (особенно снижение ионизированного кальция), гипомагниемию и гипофосфатемию.
Устойчивость к фоскарнету может развиться из-за мутаций в гене ДНК-полимеразы. Хотя данный ЛП эффективен для лечения ЦМВ-ретинита, его токсичность и отсутствие пероральной лекарственной формы делают фоскарнет 2-й линией терапии ЦМВ-болезни. Иногда его используют в сочетании с ганцикловиром, например при поражении ЦНС или для лечения инфекции, вызванной вирусом, устойчивым к ганцикловиру.
Цидофовир, или 3-гидрокси-2-фосфонометоксипропилцитозин, — аналог нуклеотида, не требующий фосфорилирования кодируемым вирусом ферментом. Поэтому данный ЛП активен в отношении устойчивых к ганцикловиру штаммов ЦМВ, имеющих мутации устойчивости только в UL97 — гене протеинкиназы. Когда у пациентов, принимающих ганцикловир, возникают мутации ДНК-полимеразы (UL54), часто возникает перекрестная резистентность к цидофовиру. Данные мутации устойчивости к терапии также встречались у пациентов, получавших только цидофовир.
ЛП имеет чрезвычайно длительный период полувыведения, что позволяет вводить его в/в не чаще чем каждые 2 нед в ходе поддерживающей терапии.
Цидофовир нефротоксичен, особенно в отношении проксимального отдела почечных канальцев, но данный побочный эффект можно уменьшить предварительной гидратацией и сопутствующим назначением пробенецида. Токсичность цидофовира делает его 2-й или 3-й линией терапии ЦМВ. К другим исследуемым ЛП относятся бринцидофовир, марибавир и летермовир.
б) Профилактика. Инактивированная вакцина против ЦМВ, содержащая АГн-gB с адъювантом MF59, снижает риск первичной инфекции у молодых женщин на 45%, но недоступна в продаже. Продолжается разработка других вакцин-кандидатов, но они по-прежнему остаются экспериментальными, включая новую стратегию, основанную на пентамерном комплексе gH.
Поскольку ЦМВ передается с секретами или экскрементами, заражение можно уменьшить, снизив контакт с биологическими жидкостями. Передача как при вагинальном, так и анальном половых актах, несущая двунаправленный риск, может быть снижена с помощью барьерных методов контрацепции. Точно так же ограничение контакта серонегативных беременных с выделениями и экскрементами детей, особенно дошкольников, посещающих детские сады, способно уменьшить риск первичной инфекции, а значит, и врожденных заболеваний.
Риск заражения ЦМВ серонегативных иммунокомпрометированных пациентов можно снизить, используя ЛП крови или трансплантаты органов от ЦМВ-серонегативных доноров. Валганцикловир и ганцикловир обеспечивают эффективную профилактику при трансплантации солидных органов и назначаются на срок 3-6 мес после операции. Но после прекращения приема противовирусных ЛП может развиться позднее поражение органов-мишеней, вызванное ЦМВ.
Профилактическая терапия реципиентам трансплантатов гематопоэтических стволовых клеток проводилась редко, уступая место еженедельным анализам (с 10-го по 100-й день после трансплантации) на содержание ДНК ЦМВ или на антигенемию с проведением противовирусного лечения при соответствующих результатах. С помощью этой стратегии не предотвращается инфекция, но обеспечивается профилактика поражения органов-мишеней.
Позднее было показано, что летермовир (ингибитор тер-миназы ЦМВ) в дозе 120 или 240 мг в сутки снижал у таких пациентов частоту ЦМВ-инфекции, благодаря чему данный ЛП стал важным дополнением к современной терапии ЦМВ. ЦМВ-специфический гипериммунный глобулин неэффективен для лечения беременных с первичной ЦМВ-инфекцией и профилактики врожденной инфекции. ЦМВ-специфический гипериммунный глобулин применяли в профилактических целях у серонегативных реципиентов трансплантатов органов высокой группы риска, у которых он снижал заболеваемость и смертность от ЦМВ.
Этот метод лечения очень дорог, поэтому более распространенной альтернативой служат противовирусные ЛП. Валацикловир или валганцикловир также можно использовать для профилактики реактивации ЦМВ у пациентов в тяжелом состоянии, но неясно, снижает ли подобная терапия летальность.
в) Прогноз. У иммунокомпетентных пациентов мононуклеозоподобный синдром, обусловленный ЦМВ, разрешается самостоятельно. У иммунокомпрометированных больных инфекция протекает тяжелее и может привести к недостаточности трансплантата солидного органа и поражению органов, вызванному ЦМВ. В случае ЦМВ-пневмонии смерть часто наступает даже на фоне противовирусной терапии, особенно после трансплантации гематопоэтических стволовых клеток. На фоне СПИДа ЦМВ-инфекция разрешается, когда количество CD4-лимфоцитов увеличивается до >100/мкл. Сохранение пониженного уровня лимфоцитов — неблагоприятный прогностический признак.
