а) Этиология. Древнегреческие писания содержат информацию о распространяющихся кожных высыпаниях, которые теперь называют заболеванием, вызываемым ВПГ — представителем семейства Herpesviridae. В 1968 г. исследования продемонстрировали четко определяемые АГн- и биологические различия между ВПГ-1 и ВПГ-2. В 60% у ВПГ-1 и ВПГ-2 отмечена похожая структура с геномной гомологией.
Исторически сложилось, что ВПГ-1 чаще ассоциировали с экстрагенитальной инфекцией, а ВПГ-2 — с генитальными заболеваниями. В некоторых популяциях ВПГ-1 вызывает >1/2 случаев генитальных инфекций, что стирает данное различие. ВПГ-1 и ВПГ-2 дифференцируют с помощью анализа последовательности ДНК рестрикционных ферментов или геномного секвенирования, но также возможен поиск различий в экспрессии АГн и биологических свойствах.
Включение в семейство Herpesviridae основано на структуре вириона (рис. 1). ВПГ состоит из сердцевины, содержащей двухцепочечную ДНК с молекулярной массой 100 млн атомных единиц массы, кодирующую 80 полипептидов. Сердцевина, содержащая ДНК, окружена капсидом из 162 капсомеров, расположенных симметрично в виде икосадельтаэдра. Диаметр капсида — 100-110 нм. К капсиду плотно прилегает тегумент, состоящий из аморфного материала. Капсид и тегумент свободно окружает липидная двухслойная оболочка, происходящая из мембран клетки-хозяина и состоящая из полиаминов, липидов и гликопротеинов.
Рисунок 1. Схематическое изображение вириона простого герпеса
Гликопротеины придают вирусу отличительные свойства. Это уникальные АГн, служащие мишенями для иммунного ответа организма хозяина. Гликопротеин G (gG) обеспечивает АГн-специфичность ВПГ, приводит к выработке АТл и позволяет провести серологическое различие между ВПГ-1 (gG-1) и ВПГ-2 (gG-2).
Герпес-вирусные инфекции распространены в развитых и развивающихся странах. Животные-переносчики ВПГ человека неизвестны; сезонные колебания в заболеваемости также отсутствуют. ВПГ передается восприимчивым людям во время тесного личного контакта с инфицированными. Для заражения вирус должен попасть на поверхность слизистой оболочки или поврежденной кожи. Примерно половина населения мира инфицирована ВПГ, и такие инфекции редко бывают смертельными, среди населения существует большой резервуар ВПГ, способствующий передаче вируса от человека к человеку.
Исследования серопревалентности показали, что заражение ВПГ-1 связано с социально-экономическими и поведенческими факторами. АТл, указывающие на перенесенную инфекцию, обнаруживают в раннем возрасте у лиц из более низких социально-экономических групп. Это происходит из-за проживания в условиях перенаселенности, что дает больше возможностей для прямого контакта с инфицированными людьми. К концу первого десятилетия жизни АТл вырабатываются у 75-90% людей из низших социально-экономических групп населения. Только 30-40% лиц в средних и высших социально-экономических группах серопозитивны к середине второго десятилетия жизни.
Поскольку инфекции ВПГ-2 чаще передаются при половом контакте, АТл к данному вирусу редко обнаруживают до начала половой жизни. Наблюдается прогрессивный рост показателей инфицирования ВПГ-2 во всех популяциях, начиная с подросткового возраста. У 15-20% американцев регистрируется генитальная инфекция, вызванная ВПГ-2. Уровень инфицирования ВПГ-2 наиболее высок среди женщин, чернокожих нелатиноамериканского происхождения, мужчин, практикующих секс с мужчинами, и лиц с ослабленным иммунитетом. Генитальная герпетическая инфекция — важный фактор риска передачи ВИЧ.
Генитальный ВПГ во время беременности может привести к заражению плода из-за выделения вируса с генитальным секретом во время родов. Частота выделения ВПГ-2 из шейки матки у беременных с бессимптомной инфекцией — 1%. Большинство младенцев с неонатальной инфекцией рождаются от женщин, не имеющих на момент родов симптомов генитальной герпес-вирусной инфекции, без генитального герпеса и инфицированного полового партнера в анамнезе. Эти случаи составляют 60-80% всех матерей, чьи дети заражены неонатальной герпес-вирусной инфекцией. У женщин с симптомной или бессимптомной первичной инфекцией в III триместре беременности риск передачи ВПГ ребенку — 30-50%.
б) Патофизиология. Репликация ВПГ — многоэтапный процесс (рис. 2). После связывания вириона с клеткой-хозяином и высвобождения нуклеокапсида в цитоплазму ДНК транспортируется в ядро. Далее следует транскрипция ранних генов, кодирующих регуляторные белки, и экспрессия белков, кодируемых ранними, а затем поздними генами. Указанные белки включают структурные белки и ферменты, необходимые для репликации вируса.
Сборка сердцевины и капсида вируса происходит внутри ядра. Оборачивание ядерной мембраны и транспорт за пределы ядра происходит через эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Гликозилирование вирусной мембраны происходит в аппарате Гольджи. Зрелые вирионы транспортируются к внешней мембране клетки-хозяина в составе везикул. Высвобождение размножающегося вируса сопровождается гибелью клеток.
Решающим фактором передачи ВПГ служит тесный контакт между распространяющим вирус человеком и восприимчивым хозяином. При инокуляции в кожу или слизистые оболочки ВПГ реплицируется в эпителиальных клетках; инкубационный период составляет 4-6 сут (рис. 3). По мере продолжения репликации происходит лизис клеток и местное воспаление, что приводит к образованию характерных пузырьков на эритематозном основании. При первичной инфекции возможно увеличение ЛУ в зоне репликации вируса. В случае ослабленного иммунитета виремия может привести к висцеральной диссеминации.
Вирус поднимается по периферическим чувствительным нервам, чтобы достичь ганглиев задних корешков. Репликация ВПГ в нервной ткани сопровождается его распространением на другие слизистые оболочки и поверхности кожи через периферические чувствительные нервы. ВПГ далее реплицируется в эпителиальных клетках и образует очаги первичной инфекции, пока та не будет ликвидирована иммунным ответом хозяина.
Патоморфологические изменения, вызываемые репликацией ВПГ, сходны при первичной и рецидивирующей инфекции. Они включают баллонизацию инфицированных клеток и появление конденсированного хроматина в клеточных ядрах с последующей их дегенерацией. Клетки утрачивают неповрежденные цитоплазматические мембраны с образованием многоядерных гигантских клеток. Также возможно выявление внутриядерных включений — телец Каудри типа А, которые указывают на инфицирование ВПГ, но не считаются диагностически значимыми.
При лизисе клеток между эпидермисом и дермальным слоем накапливается прозрачная везикулярная жидкость, содержащая большое количество вируса. В дерме наблюдается интенсивная воспалительная реакция, при первичной инфекции выраженная интенсивнее, чем при рецидиве заболевания.
По мере заживления прозрачная везикулярная жидкость становится пустулезной из-за скопления воспалительных клеток. Пустула разрывается, образуется язва, на месте которой формируется струп; рубцевание встречается редко.
Сосудистые изменения в области инфекции — периваскулярные инфильтраты и геморрагический некроз. Эти изменения заметны при поражении органов, отличных от кожи, в частности в случае герпетического энцефалита или диссеминированной неонатальной герпес-вирусной инфекции. В регионарных ЛУ могут наблюдаться признаки инфицирования за счет проникновения воспалительных клеток при оттоке секретов из области репликации вируса. По мере усиления иммунной защиты организма-хозяина в инфицированной ткани можно обнаружить приток мононуклеарных клеток.
Уникальная характеристика всех герпес-вирусов — их способность к развитию скрытой инфекции, то есть к сохранению в неактивном состоянии в течение разного времени с возможностью последующей активации (рис. 4). В случае латентной инфекции вирусный геном может располагаться внехромосомно или интегрироваться в ДНК клетки-хозяина (в зависимости от вируса).
Рисунок 4. Схематическое изображение латентного периода и реактивации вируса простого герпеса
Латентный период устанавливается, когда ВПГ достигает ганглиев задних корешков после ретроградной передачи через чувствительные проводящие пути. Латентный вирус в любой момент может реактивироваться и вступить в репликативный цикл. Реактивация латентного вируса — известное биологическое явление, не изученное до конца с молекулярной точки зрения. Стимулы, связанные с реактивацией: стресс, лихорадка, менструация и воздействие УФО. Неизвестно, как именно данные факторы взаимодействуют на уровне ганглиев. Реактивация может протекать бессимптомно или сопровождаться развитием опасных для жизни клинических проявлений.
в) Клинические проявления:
1. Гингивостоматит. Гингивостоматит (ассоциирован с ВПГ-1) чаще возникает у детей <5 лет. Заболевание характеризуется лихорадкой, болью в горле, отеком глотки и эритемой с последующим развитием везикулярных или язвенных поражений на слизистой оболочке полости рта и глотки. Рецидивирующие инфекции ротоглотки, вызываемые ВПГ-1, чаще проявляются в виде лабиального герпеса (герпетическая лихорадка, или «лихорадка» на губах) на красной кайме губ (рис. 5). Рецидивы вызваны лихорадкой, стрессом, воздействием УФО и другими факторами. Очаги в полости рта как проявление рецидива заболевания встречаются редко.
2. Генитальный герпес. Генитальный герпес ранее связывали с ВПГ-2, но 50% всех новых случаев данной инфекции у молодых людей вызваны ВПГ-1. Более половины первичных эпизодов генитального герпеса, вызванного ВПГ-1 или ВПГ-2, протекают субклинически. Сопровождающаяся симптомами первичная инфекция у женщин включает поражения вульвы, влагалища и шейки матки. У мужчин инфекция проявляется высыпаниями в области головки полового члена, крайней плоти или тела полового члена. У лиц любого пола первичная инфекция сопровождается лихорадкой, общей слабостью, снижением аппетита и двусторонней паховой лимфаденопатией.
Женщины часто страдают дизурией и задержкой мочи в результате вовлечения уретры. У 10% пациентов с первичной инфекцией развивается асептический менингит. У мужчин и женщин возможен крестцовый радикуломиелит, приводящий к невралгии, задержке мочи или запорам. Полное заживление очагов первичной инфекции может занять несколько недель. Первый эпизод генитальной инфекции протекает менее тяжело у людей, ранее инфицированных ВПГ-1 в других областях. Наличие АТл к ВПГ-1 уменьшает тяжесть первичной инфекции, вызванной ВПГ-2.
Особый дискомфорт причиняют рецидивирующие генитальные инфекции у мужчин и женщин. Частота рецидивов варьируется от одного человека к другому. При генитальном заболевании, обусловленном ВПГ-1, рецидивы всегда реже, чем при ВПГ-2. В первый год после первичного генитального герпеса, вызванного ВПГ-2, в среднем возникает четыре симптоматических рецидива.
Всего 10-25% людей с серологически подтвержденной инфекцией ВПГ-2 знают о наличии у себя генитального герпеса. Исследования с помощью ПЦР показали, что у 80-90% инфицированных ВПГ-2 пациентов отмечены временные эпизоды бессимптомного выделения вируса из половых путей в течение 10-20% времени. Бессимптомное выделение вируса от недиагностированных пациентов — наиболее частый источник новых заражений.
3. Герпетический кератит. Кератит, вызванный простым герпесом, обусловлен ВПГ-1 и часто сопровождается конъюнктивитом. Это заболевание — распространенная инфекционная причина слепоты в США. Характерные проявления кератоконъюнктивита, вызванного ВПГ: язвы роговицы, лучше всего обнаруживаемые при окрашивании флуоресцеином. Сообщалось также о вовлечении в процесс глубокой стромы, что приводит к нарушению зрения.
4. Другие кожные проявления. Герпес-вирусные инфекции могут возникать на любом участке кожи. Среди медицинских работников часто встречаются поражения пальцев рук — герпетический панариций. У борцов в результате физического контакта могут развиться диссеминированные поражения кожи — «гладиаторский герпес».
5. Герпетический менингит. ВПГ способен вызывать лимфоцитарный менингит. Менингит в результате ВПГ-2, связанный с клинически манифестным или бессимптомным генитальным герпесом, может протекать с рецидивами. Симптомы включают лихорадку, менингизм и головную боль, которая может быть крайне интенсивной. Менингит, вызванный ВПГ, регрессирует самостоятельно и не прогрессирует до герпетического энцефалита.
г) Инфекции, вызванные вирусом простого герпеса у иммунокомпрометированных пациентов. Инфекции, вызванные ВПГ, у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая больных СПИДом, возникают из-за реактивации латентной инфекции и клинически протекают тяжелее, носят прогрессирующий характер и сопровождаются более длительным периодом заживления. Проявления включают пневмонит, эзофагит, гепатит, колит, диссеминированное поражение кожи и инфекции ЦНС. У больных ВИЧ-инфекцией отмечены обширные язвы в промежности или ротовой полости. Герпесвирусные инфекции протекают тяжелее при обширных ожогах.
1. Диагностика. Окончательный диагноз герпес-вирусной инфекции требует обнаружения вирусной ДНК с помощью ПЦР-анализа или выделения вируса. Амплификация ДНК — метод выбора для выявления ВПГ в образцах ЦСЖ с целью исключения инфекции ЦНС. ПЦР используют для подтверждения роли ВПГ в развитии кожно-слизистых или глазных инфекций. Вирусные культуры применяют редко, но они необходимы, когда требуется изолят ВПГ для оценки возможной устойчивости к противовирусным ЛП.
В отсутствие ПЦР или вирусологических методов диагностики исследование клеток соскоба из очага устанавливает предположительный диагноз герпес-вирусной инфекции (проба Тцанка). Окрашивание препарата специфичными к ВПГ моноклональными АТл повышает чувствительность метода.
Также доступны типоспецифичные серологические анализы, надежно устанавливающие, каким типом ВПГ (1 или 2) инфицирован пациент. Данные тесты основаны на АГн-различиях между гликопротеином G ВПГ-1 и ВПГ-2.
РФ. При планировании беременности, обследовании беременных с эпизодами генитального герпеса в анамнезе у полового партнера, при рецидивирующем генитальном герпесе или герпесе с атипичной клинической картиной и отрицательных результатах выявления вируса молекулярно-биологическими методами в анамнезе, при обследовании половых партнеров пациентов с генитальным герпесом показано серологическое исследование для выявления циркулирующих специфических АТл (IgM, IgG) методом ИФА: определение АТл класса G (IgG) и М (IgM) к ВПГ-1 и ВПГ-2 в крови*.
P.S. * КР «Аногенитальная герпетическая инфекция». Одобрены МЗ РФ, 2020
2. Лечение. Предпочтительный метод лечения для иммунокомпрометированных пациентов с обширными кожными высыпаниями или поражением внутренних органов в результате ВПГ-инфекции - в/в-введение ацикловира (5-10 мг/кг Q8H 5-7 сут, доза корректируется с учетом функции почек). При в/в-введении ацикловира следует проявлять осторожность: ЛП может кристаллизоваться в почечных канальцах при слишком быстрой инфузии. Валацикловир (500-1000 мг 2-3 р/сут) и фамцикловир (250-500 мг 3 р/сут) - противовирусные ЛП для приема внутрь с улучшенным фармакокинетическим профилем по сравнению с пероральным ацикловиром. Эти ЛП - эффективные альтернативы при не угрожающей жизни ВПГ-инфекции.
У иммунокомпрометированных пациентов из группы высокого риска больше вероятность развития инфекции, вызванной устойчивыми к ацикловиру ВПГ. Устойчивость обусловлена мутацией, приводящей к изменению или дефициту тимидин-киназы - фермента, необходимого для активации ацикловира. Таких пациентов лечат в/в-введением фоскарнета или цидофовира, но оба данных ЛП сопровождаются серьезными побочными эффектами.
У иммунокомпетентных больных с кожно-слизистыми инфекциями прием ацикловира внутрь (200 мг 5 р/сут 5 сут) уменьшает размеры очагов и ускоряет выздоровление. Прием валацикловира внутрь (1 г/сут 5 сут или 500 мг 2 р/сут в 3 сут) и фамцикловира (1 г 2 р/сут 1 день) аналогично по эффективности и более удобно. Местное применение ацикловира обладает минимальной эффективностью и не рекомендуется. Иммунокомпетентные пациенты с менингитом, вызванным ВПГ выздоравливают со специфической противовирусной терапией или без нее. Лечение направлено на регидратацию и обезболивание, чем на в/в-введение ацикловира.
ВПГ также использовали для экспериментальной генной терапии. При удалении гена γ134.5 происходит устранение нейровирулентности и склонности к латенции. Эти искусственно сконструированные вирусы проходят экспериментальные испытания у пациентов с мультиформной глиобластомой и метастатическим колоректальным раком.
3. Профилактика:
3.1 Вторичная профилактика. Скрининг на генитальный ВПГ у пациентов без симптомов не рекомендован. Все больные с рецидивами симптоматического генитального герпеса должны рассматриваться как кандидаты на длительную противовирусную терапию. Возможные схемы лечения включают прием внутрь ацикловира 400 мг 2 р/сут, валацикловира 500-1000 мг/сут и фамцикловира 250 мг 2 р/сут. Такие схемы одобрены FDA для терапии генитального, но не лабиального герпеса, для которого эффективность подавления вируса при приеме ЛП внутрь незначительна, а при нанесении местно не доказана. Противовирусная терапия не гарантирует профилактику рецидивов менингита, вызванного ВПГ-2.
3.2 Первичная профилактика. Проходят испытания экспериментальных вакцин против ВПГ-1 и ВПГ-2; но ни одна из них не достигла III фазы клинических исследований. В недавнем рандомизированном исследовании перикоитальное использование геля тенофовира, противовирусного микробицида, снизило заражение женщин ВПГ-2 на 50%. Ацикловир, валацикловир и фамцикловир назначают реципиентам трансплантатов солидных органов и костного мозга сразу после трансплантации для профилактики реактивации латентного заболевания.
Валацикловир (500 мг/сут) может снизить передачу ВПГ-2 от человека к человеку при приеме инфицированным партнером в дискордантной паре. Противовирусная терапия ацикловиром, валацикловиром или фамцикловиром не предотвращает передачу ВИЧ-инфекции ВИЧ-серонегативному партнеру от ВИЧ-серопозитивного партнера.
д) Энцефалит вируса простого герпеса (ВПГ). Энцефалит, вызванный ВПГ, характеризуется геморрагическим некрозом височной доли ГМ. Заболевание начинается унилатерально и может распространиться на контралатеральную височную долю (рис. 6). ВПГ — наиболее частая причина очагового спорадического энцефалита в США, развивающегося у 1:150 000-500 000 человек в год. У взрослых >90% случаев вызваны ВПГ-1. Истинный патогенез герпетического энцефалита требует дальнейшего уточнения. Высказано предположение, что первичный или рецидивирующий вирус может достигать височной доли, поднимаясь по восходящим нервным проводящим путям (тройничному или обонятельному ЧМН). Энцефалит, вызванный ВПГ-1, связан с дефектами генов сигнального пути толл-подобного рецептора 3.
1. Клинические проявления и диагностика. Клинические проявления энцефалита, вызванного ВПГ, отражают поражение височной доли. К ним относят головную боль, лихорадку, измененное состояние сознания, нарушения поведения, афазию и другие очаговые неврологические симптомы. Также нередко наблюдаются судороги. Состав ЦСЖ при данной патологии может различаться: часто выявляют лимфоцитарный плеоцитоз (25-75 лейкоцитов/мкл, 75-90% мононуклеарных клеток). Концентрация белка слегка повышена (65-85 мг/дл), а уровень глюкозы в норме. МРТ (более чувствительна, чем КТ) помогает поставить предположительный диагноз, выявляя аномалии височной доли, которые на ранних стадиях заболевания носят односторонний характер. Диагноз можно подтвердить обнаружением ДНК ВПГ с помощью ПЦР в ЦСЖ.
2. Лечение и прогноз. Без эффективной противовирусной терапии летальность превышает 70%, и восстановление исходных неврологических функций происходит у <10% пациентов. При соответствующем лечении с использованием ацикловира в/в (10 мг/кг Q8H 14-21 сут) уровень летальности можно снизить до 10-25%, и 40-55% больных удается вернуться к своей повседневной деятельности. Длительный прием валацикловира внутрь после лечения ацикловиром не несет никаких преимуществ.
Сообщалось о случаях рецидивирующего энцефалита, вызванного ВПГ. Многие рецидивы неврологических симптомов обусловлены постинфекционными аутоиммунными явлениями, в частности энцефалитом с АТл к рецептору N-метил-D-аспартат.
е) Неонатальная инфекция вируса простого герпеса (ВПГ). Неонатальная инфекция, вызванная ВПГ, возникает в ходе 1:3500 родов в США ежегодно. Около 70% случаев вызваны ВПГ-2 и развиваются в результате контакта плода с инфицированными выделениями половых органов матери во время родов. Проявления неонатальной герпесвирусной инфекции можно разделить на три категории: заболевания кожи, глаз и ротовой полости; энцефалит; диссеминированная инфекция. Как следует из названия, заболевание кожи, глаз и ротовой полости заключается в поражении кожи и слизистых оболочек и не затрагивает другие системы органов. Поражение ЦНС возможно при энцефалите и диссеминированной инфекции, оно приводит к диффузному энцефалиту.
Анализ ЦСЖ выявляет повышенный уровень белка и мононуклеарный плеоцитоз. Диссеминированная инфекция поражает несколько систем органов и может вызывать ДВС-синдром, геморрагический пневмонит, энцефалит и высыпания на коже. В отсутствие кожных очагов, встречающихся в 36% случаев, диагноз затруднен. Уровень летальности для каждого типа болезни варьирует от нуля при поражениях кожи, глаз и полости рта до 5% для энцефалита и 25% для новорожденных с диссеминированной инфекцией (даже на фоне соответствующей противовирусной терапии). Помимо высокой летальности, связанной с данными инфекциями, наблюдается высокая частота осложнений.
У детей с энцефалитом или диссеминированным заболеванием нормальное развитие наблюдается только в 40% случаев даже при условии соответствующей противовирусной терапии (ацикловир: 20 мг/кг Q8H 14 сут в случае инфекции кожи, глаз и полости рта и 21 сут — при инфекции ЦНС или диссеминированном заболевании). Супрессивная терапия ацикловиром (300 мг 3 р/сут 6 мес) может улучшить неврологический исход.
