Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), представитель семейства γ-герпес-вирусов человека, является этиологическим агентом инфекционного мононуклеоза и различных неопластических синдромов.
а) Эпидемиология. ВЭБ распространен повсеместно в человеческой популяции и обнаруживается у 90-95% взрослого населения во всем мире. Как и в случае с другими герпес-вирусами, ВЭБ пожизненно персистирует в организме. Вирус находится в В-лимфоцитах и периодически бессимптомно выделяется с секретом ротоглотки, что определяет основной путь его передачи среди людей. ВЭБ распространяется при тесном контакте и обычно передается в раннем детстве через загрязненные слюной предметы или в подростковом возрасте при поцелуях, хотя передача возможна в любом возрасте. Также вирус может передаваться при переливании крови и трансплантации донорских органов.
В большинстве случаев ВЭБ-инфекция у детей младшего возраста протекает бессимптомно, но инфицирование подростков и взрослых в 25-50% случаев приводит к развитию клинических проявлений синдрома инфекционного мононуклеоза. Заболеваемость инфекционным мононуклеозом наиболее высока в возрастной группе 15-24 лет. Соотношение М/Ж 1:1, но пик заболеваемости у женщин наступает на 2 года раньше, чем у мужчин. Уровень заболеваемости ниже в группах населения с более низким социально-экономическим статусом, где вероятность заражения в детстве выше, чем в подростковом возрасте.
б) Патофизиология. ВЭБ проникает в В-лимфоциты через молекулу CD21, располагающуюся на поверхности В-лимфоцитов или эпителиоцитов носоглотки. Попав внутрь клетки, вирус экспрессирует несколько ядерных белков (называемых ядерными АГн Эпштейна-Барр), которые активируют кодируемые ВЭБ латентные мембранные белки и другие генные продукты, ответственные за регуляцию роста В-лимфоцитов. В результате происходит трансформация или иммортализация В-лимфоцитов, что служит фенотипическим признаком В-клеточной инфекции. Трансформированные ВЭБ В-лимфоциты интенсивно пролиферируют и поддерживают ДНК ВЭБ в ядрах дочерних клеток в эписомальном состоянии. Во время острой ВЭБ-инфекции до 20% В-клеток периферической крови экспрессируют ядерные АГн.
В ответ на острую ВЭБ-инфекцию вырабатывается мощный и скоординированный клеточный и гуморальный иммунный ответ. Гуморальный иммунный ответ включает образование АТл IgM и IgG, направленных против вирусного капсида и ядерного АГн, а также «гетерофильных» АТл к поверхностным АГн эритроцитов барана. Гетерофильные АТл информативны для диагностики и присутствуют на каком-либо из этапов заболевания в 90% случаев. Данные АТл являются эпифеноменом иммунной защиты и не обладают перекрестной реактивностью с какими-либо другими известными вирусными АГн.
В клеточном иммунном ответе участвуют как натуральные киллеры, так и ВЭБ-специфические Т-лимфоциты CD4+ и CD8+. При увеличении числа CD8+ Т-лимфоцитов во время острой ВЭБ-инфекции формируется субпопуляция крупных активированных клеток, которые на стандартных мазках периферической крови выглядят как «атипичные» лимфоциты. Данный мощный клеточный иммунный ответ сопровождается выбросом цитокинов, включая ФНО, IL-1 и IL-6, ответственные за многие симптомы и проявления инфекционного мононуклеоза.
В интервале 4-6 нед после первичной инфекции в большинстве случаев адаптивные иммунные механизмы получают контроль над вызванной ВЭБ пролиферацией В-лимфоцитов, и вирус вступает в пожизненный период симбиоза с организмом хозяина. Вирус бессимптомно выделяется из секрета ротоглотки в 15% случаев здоровых, ВИЧ-1-положительных подростков и взрослых. Еще чаще его выделение происходит у лиц с дефектами Т-лимфоцитов, такими как при ВИЧ-1-положительной или иммуносупрессии, вызванной приемом ЛП после проведения аллотрансплантации.
в) Клинические проявления. В большинстве случаев острая ВЭБ-инфекция протекает бессимптомно. Для синдрома инфекционного мононуклеоза характерна клиническая триада, включающая лихорадку, боль в горле и лимфаденопатию в сочетании с присутствием атипичных мононуклеаров в крови и временным появлением гетерофильных АТл.
Инкубационный период между контактом с возбудителем и появлением симптомов обычно составляет 30-50 дней. Заболевание может манифестировать внезапно, либо в виде неспецифического продромального периода с общим недомоганием и субфебрильной ТТ на протяжении нескольких дней. Хотя классический синдром включает лихорадку, боль в горле и лимфаденопатию, возможно присутствие только одного или любой комбинации указанных симптомов. Другие общие клинические проявления включают головную боль, общую слабость и анорексию. У пациентов обычно выявляется лихорадка. Также обнаруживается гиперемия глотки, увеличение миндалин и лимфаденопатия в области шеи.
Возможен слабый периорбитальный отек. При обследовании БП обнаруживается сплено-, гепатомегалия либо их сочетание. Спленомегалия с помощью УЗИ выявляется практически у всех пациентов с инфекционным мононуклеозом, хотя пальпаторно увеличение селезенки определяется только в 20% случаев. Выраженность спленомегалии обычно максимальна на 2-й или 3-й нед заболевания, а при первичном обращении за МП данный симптом может отсутствовать. Возможна лимфаденопатия различных локализаций, но обычно она наиболее выражена в области шеи.
Более тяжелые первичные инфекции обычно возникают у лиц >30 лет. У 5% пациентов появляется сыпь, которая может носить макулярный, скарлатиноподобный или уртикарный характер. По данным недавних исследований ампициллин и его производные вызывают зудящую макулопапулезную сыпь у 15-30% пациентов с острой ВЭБ-инфекцией по сравнению с 80-100%, приведенными в более ранних отчетах. Пациенты с вызванной ампициллином сыпью на фоне острой ВЭБ-инфекции обычно хорошо переносят данный ЛП и другие аналоги пенициллина в дальнейшем после разрешения заболевания.
г) Диагностика. Поскольку клинические проявления острой ВЭБ-инфекции могут различаться и быть обусловлены другими патогенами, для подтверждения этиологического диагноза необходимы лабораторные методы. Традиционно для диагностики инфекционного мононуклеоза, вызванного ВЭБ, используется определение гетерофильных АТл к эритроцитам барана. Хотя в конечном счете данные АТл проявляются ~в 90% случаев манифестных острых ВЭБ-инфекций, при первичном обращении их выявляют только у 2/3 пациентов. Если при первичном обследовании АТл отрицательные, но имеются клинические проявления, рекомендовано повторное тестирование на 2-й или 3-й нед заболевания.
Обнаружение специфических АТл к ВЭБ остается «золотым стандартом» диагностики острой ВЭБ-инфекции, и если в типичном случае инфекционного мононуклеоза удается выявить гетерофильные АТл, то специфических для ВЭБ серологических исследований обычно не требуется. АТл IgM к капсидному АГн ВЭБ служат наиболее информативным серологическим исследованием в диагностике острой ВЭБ-инфекции. Относительно высокие титры АТл IgG к капсидному АГн ВЭБ сохраняются на протяжении всей жизни после первоначального инфицирования и для диагностики острой ВЭБ-инфекции не используются. АТл к ядерному АГн формируются медленнее, чем к капсидному, в результате острая инфекция может быть диагностирована выявлением сероконверсии к данному АГн.
Среди патогенов, вызывающих клинические синдромы, которые можно ошибочно принять за острую ВЭБ-инфекцию, наиболее часто встречается ЦМВ. У пациентов с ЦМВ-инфекцией вероятность острого начала заболевания ниже, а тонзиллит встречается реже и протекает менее тяжело. Инфекция, вызванная Toxoplasma gondii, также может протекать в виде неспецифического лихорадочного заболевания, которое может быть схоже с инфекционным мононуклеозом. Стрептококковый фарингит и первичный герпетический стоматит иногда могут вызывать симптомы, ошибочно принимаемые за острую ВЭБ-инфекцию. Ни один из данных синдромов не сопровождается образованием гетерофильных АТл или другими серологическими признаками острой ВЭБ-инфекции.
ДД обычно проводится на основании результатов посева или серологических исследований, специфических для данных возбудителей.
Тем не менее врачи должны знать, что такие микроорганизмы, как β-гемолитические стрептококки группы А и ВПГ, распространены в человеческой популяции и могут быть обнаружены у пациентов с симптомами, обусловленными острой ВЭБ-инфекцией.
д) Профилактика и лечение. Поскольку вирус обычно передается со слюной от бессимптомных носителей и широко распространен в человеческой популяции, эпидемиологические мероприятия, направленные на пациентов с острой инфекцией, неэффективны для предотвращения ее распространения. Вакцина еще не разработана. Клинические проявления обычно купируются самопроизвольно и не требуют специального лечения, кроме использования ацетилсалициловой кислоты (аспирина) или парацетамола (Ацетаминофена) для снижения ТТ и легкого обезболивания, за исключением развития тяжелых осложнений, таких как угрожающая проходимости ДП лимфаденопатия, аутоиммунная гемолитическая анемия или тромбоцитопения.
Короткие курсы ГКС показаны для ускорения симптоматического выздоровления в тяжелых или рефрактерных случаях.
Однако данные ЛП не следует использовать в плановом порядке, и курс не должен превышать 10-14 дней, с начальной дозой, эквивалентной 0,5 мг/кг преднизолона, с дальнейшим постепенным снижением. Хотя ацикловир и его аналоги подавляют репликацию ВЭБ in vitro или in vivo, симптомы инфекционного мононуклеоза в первую очередь определяются иммунным ответом на вирус и развиваются вслед за его максимальной репликацией. Не было продемонстрировано, что противовирусные ЛП способны значимо ускорять купирование симптомов или предотвращать осложнения заболевания.
е) Прогноз. В большинстве случаев пациенты без осложнений быстро выздоравливают, исчезновение острых жалоб и симптомов инфекционного мононуклеоза происходит в течение 2-3 нед, хотя многие пациенты отмечают общую слабость и усталость, продолжающиеся еще 3-4 нед. В некоторых случаях для полного выздоровления может потребоваться больше времени, усталость и трудности с концентрацией внимания могут сохраняться до 6 мес после постановки диагноза. Нередко симптомы заболевания способны усиливаться и ослабевать, вызывая крайний дискомфорт.
Следует убедить пациентов, что такие изменения нормальны. ГКС в данной ситуации не показаны. Разрешение некоторых специфических осложнений острой ВЭБ-инфекции может быть более продолжительным. Смерть в результате инфекционного мононуклеоза наступает редко и чаще вызвана неврологическими осложнениями, разрывом селезенки или Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом.
ж) Осложнения. Хотя в большинстве случаев острой ВЭБ-инфекции наступает самопроизвольное выздоровление, возможно развитие ряда осложнений. У некоторых пациентов выявляются только клинические симптомы осложнений, а единственным свидетельством острой ВЭБ-инфекции является сероконверсия к ВЭБ. Наиболее серьезное осложнение острой ВЭБ-инфекции возникает у лиц с Х-сцепленным лимфопролиферативным синдромом.
Данный синдром возникает у мужчин с мутациями в связанном со SLAM (сигнальная молекула активации лимфоцитов) белке, регулирующем функцию Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Такие в остальном ЗЛ имеют тяжелые клинические проявления с выраженным Т-и В-клеточным лимфоцитозом и гепатитом. Если пациенты переживают острую инфекцию, в последующие месяцы синдром может трансформироваться в прогрессирующую агаммаглобулинемию или лимфому. Генетический дефект, при котором возможно развитие данного синдрома, может быть диагностирован внутриутробно.
Для предотвращения прогрессии летального синдрома, развивающегося вследствие ВЭБ-инфекции, пациентам рекомендована ранняя трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Значительно чаще, чем Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, наблюдаются менее тяжелые и специфичные для различных систем и органов осложнения.
Внимание! Пациентов следует предупредить о возможном риске разрыва селезенки — осложнении, обусловленным спленомегалией и растяжением капсулы селезенки, чаще всего происходящем на 2-й или 3-й нед заболевания, когда выраженность других симптомов уменьшается.
Разрыв селезенки может быть вызван травмой или возникнуть без очевидного провоцирующего фактора. Также пациентов необходимо предостерегать от возможных травм живота в течение 6-8 нед после начала заболевания. В отношении данного осложнения подозрение должна вызывать боль в левом верхнем квадранте, особенно иррадиирущая в подлопаточную область. Как и в случае других осложнений острой ВЭБ-инфекции, разрыв селезенки может возникать без выраженных клинических проявлений заболевания.
Разнообразные гематологические осложнения включают аутоиммунную гемолитическую анемию, тромбоцитопению и нейтропению. Данные осложнения обычно возникают за счет комбинированного влияния аутореактивных АТл и гиперспленизма, носят самоограничивающийся характер и купируются после разрешения заболевания. ГКС могут быть показаны в более тяжелых случаях аутоиммунной гемолитической анемии или тромбоцитопении.
При острой ВЭБ-инфекции также возможны неврологические осложнения. ДНК ВЭБ обнаруживалась в ткани ГМ пациентов с редкими клиническими проявлениями, схожими с энцефалитом, вызванным ВПГ. Хотя прогноз у данных пациентов намного лучше, чем в случае ВПГ-энцефалита, необходимо парентеральное назначение ацикловира или ганцикловира. Другие неврологические осложнения включают асептический менингит, церебеллит, множественный мононеврит, паралич Белла, синдром Гийена-Барре и поперечный миелит.
Данные осложнения клинически могут протекать крайне тяжело, но у 85% пациентов оканчиваются полным выздоровлением без проведения специфической противовирусной терапии.
При остром инфекционном мононуклеозе часто встречается умеренная гепатомегалия; также практически в каждом случае острой инфекции могут быть выявлены биохимические признаки гепатита. Однако более серьезные осложнения со стороны печени встречаются редко. Осложнения со стороны почек, сердца, легких и скелетных мышц также наблюдаются нечасто.
з) Другие клинические проявления. Помимо инфекционного мононуклеоза ВЭБ также вызывает неоплазии и лимфопролиферативные расстройства, которые чаще наблюдаются у ИКП, но не ограничены данной группой пациентов.
1. Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание. Вызванная ВЭБ пролиферация В-лимфоцитов, недостаточно регулируемая во время продолжительных периодов тяжелого Т-клеточного иммунодефицита, может привести к поликлональной пролиферации В-клеток, которая изначально аналогична пролиферации, наблюдаемой при остром инфекционном мононуклеозе. Хотя указанный синдром наиболее часто встречается при трансплантации солидных органов, особенно на фоне приема специфических иммуносупрессивных ЛП, направленных на Т-лимфоциты, его можно наблюдать при других состояниях с аналогичным уровнем и продолжительностью иммунодефицита, таких как инфекция, вызванная ВИЧ-1. ПТЛЗ часто, но не всегда, вызвано ВЭБ.
ПТЛЗ, возникающие в посттрансплантационном периоде как следствие ВЭБ-инфекции, наблюдаются чаще, когда донор ВЭБ-положительный, а реципиент ВЭБ-отрицательный, и выявляются раньше, чем случаи, которые не вызваны ВЭБ-инфекцией. ПТЛЗ чаще встречаются в сочетании с реакцией «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших спленэктомию перед трансплантацией; в парах «донор-пациент» с высокой степенью несовместимости по HLA; а также при трансплантации органов, требующих более глубокой иммуносупрессии, включая мультиорганную трансплантацию, трансплантацию легких, ПЖЖ, печени и сердца.
У пациентов с ПТЛЗ часто наблюдаются лихорадка, аденопатия и спленомегалия. Если иммунодефицит сохраняется, данные расстройства часто переходят из поликлональной стадии, которую можно реверсировать путем восстановления иммунного статуса, в моноклональную или олигоклональную стадию, прогрессирующую, несмотря на восстановление клеточного иммунитета. В настоящее время данные ЗНО встречаются реже, так как иммуносупрессия, возникающая вследствие приема ЛП после аллотрансплантации, приобрела более направленный и менее интенсивный характер.
В соответствующих клинических условиях диагностировать ПТЛЗ, как правило, не составляет труда, но диагноз должен быть подтвержден гистопатологически. Повышение уровня ДНК ВЭБ в плазме крови приводит к увеличению риска ПТЛЗ, что оправдывает профилактическое отслеживание ВН. Прогностическая ценность повышения уровня ДНК ВЭБ для развития ПТЛЗ после трансплантации солидных органов изучена хуже, чем после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Ряд данных свидетельствует, что ПТЛЗ реже встречается при приеме ацикловира или ганцикловира после трансплантации, но при развитии заболевания их эффективность снижается. Успешность терапии зависит от того, в какой степени удастся реверсировать иммуносупрессию до развития ограниченной клональности. Методом выбора для лечения ПТЛЗ служат [АТл к CD20±ХТ]. У некоторых пациентов также используется лучевая терапия.
2. Лимфома Беркитта. ВЭБ первоначально был описан у пациентов с африканской лимфомой Беркитта. Опухоль состоит из небольших В-лимфоцитов с нерассеченными ядрами и в отсутствие интенсивной терапии быстро приводит к летальному исходу. Данная агрессивная В-клеточная лимфома с предрасположенностью к развитию в области головы и шеи эндемична в экваториальной Африке и географически связана с малярией, вызванной Plasmodium falciparum. В биоптатах опухоли легко обнаруживают ДНК ВЭБ, а в плазме крови — высокие титры АТл к структурным АГн ВЭБ.
Также наблюдаются спорадические случаи В-клеточных лимфом БП с гистологическими признаками, совместимыми с лимфомой Беркитта, но вызванных ВЭБ — только в 25% случаев. Опухоли также отмечаются у ВИЧ-1-положительных пациентов.
Хотя риск развития лимфомы Беркитта у ВИЧ-положительных пациентов увеличивается по мере нарастания иммунодефицита, ее можно выявить у лиц с относительно сохраненным количеством CD4-лимфоцитов. АРВТ снижает, но не устраняет риск лимфомы Беркитта у ВИЧ-1-положительных пациентов. Несмотря на высокую степень злокачественности опухоли, она хорошо поддается интенсивному лечению в виде комбинированной XT с лучевой терапией или без нее.
Индукция развития злокачественных опухолей при ВИЧ-инфекции.
Вирусная инфекция макрофагов, CD4+-клеток или других клеток может вызывать выработку цитокинов, которые усиливают пролиферацию некоторых клеток-мишеней, в частности В-клеток, эндотелиальных и эпителиальных клеток.
Усиление репликации клеток, связанное как с аутокринной выработкой цитокинов, так и с последующим инфицированием вирусами (вирусом Эпштейна-Барр [ВЭБ] или герпесвирусом человека 8 [HHV-8]) может в итоге приводить к развитию злокачественных опухолей.
В некоторых случаях, в частности при В-клеточных лимфомах и саркоме Капоши, злокачественное состояние клеточной популяции поддерживается за счет продолжающейся выработки цитокинов опухолевыми клетками.
3. Лимфома Ходжкина. ВЭБ также приводит к развитию лимфомы Ходжкина, особенно с такими гистологическими вариантами, как смешанно-клеточное и лимфоидное истощение. В клетках Рида-Штернберга, характерных для лимфомы Ходжкина, обнаруживают ДНК и белки ВЭБ. Терапия лимфомы Ходжкина, возникающей вследствие ВЭБ-инфекции, направлена на устранение опухоли. Выбор метода основан на гистологии и степени распространенности процесса, и не определяется этиологической связью с ВЭБ.
4. Лимфома центральной нервной системы (ЦНС). ВЭБ также приводит к развитию лимфомы ЦНС. Данная опухоль до эпидемии ВИЧ чаще встречалась у пациентов после трансплантации, но в настоящее время считается наиболее распространенным новообразованием ЦНС у ВИЧ-1-положительных лиц. ДД проводится с инфекцией, вызванной Т. gondii. Хотя окончательный диагноз устанавливается по результатам биопсии, неинвазивные методы лучевой диагностики ГМ в сочетании с обнаружением ДНК ВЭБ в ЦСЖ с помощью ПЦР также способны подтвердить диагноз лимфомы и исключить токсоплазмоз. Возможно применение лучевой терапии, но ее эффект обычно носит паллиативный характер.
5. Рак носоглотки. ВЭБ также приводит к развитию некоторых видов рака носоглотки. Данная опухоль редко встречается в западных странах и гораздо более распространена в Южном Китае и среди инуитов на Аляске. Случаи, в которых ВЭБ был этиологическом фактором развития ЗНО, как правило, были гистологически менее дифференцированы, чем спорадические формы. В опухолевой ткани обнаруживается ДНК ВЭБ, а в плазме крови — высокие титры АТл IgA и IgG к капсидным АГн ВЭБ. Прогноз данного вида рака плохой; общепринятым методом лечения служит лучевая терапия.
6. Другие новообразования, этиологическим фактором которых является вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). ВЭБ, взаимодействуя с другим γ-герпесвирусом — ВГЧ-8, вызывает первичную выпотную лимфому у ВИЧ-1-положительных пациентов. Данные агрессивные опухоли развиваются в полостях тела, таких как плевральная, перитонеальная и перикардиальная. ДНК ВЭБ также обнаруживается в умеренно или медленно прогрессирующих деструктивных ангиоцентрических опухолях средней линии лица с Т-клеточными фенотипами и фенотипами клеток — натуральных киллеров.
Данные новообразования клинически проявляются синдромом, ранее известным как смертельная гранулема средней линии. ВЭБ также играет ключевую роль в патогенезе ангиоцентрической В-клеточной опухоли, которая клинически проявляется как лимфоматоидный гранулематоз и гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.
7. Волосатая лейкоплакия полости рта. Данное клиническое проявление ВЭБ-инфекции характеризуется гофрированными («волосатыми») бляшками на боковых поверхностях языка. Волосатая лейкоплакия полости рта чаще всего наблюдается у ИКП, особенно ВИЧ-1-положительных с количеством CD4-лимфоцитов <200/мкл. Клинически данное состояние чаще всего путают со слизисто-кожным кандидозом. Дифференцировать два заболевания позволяет локализация поражения, ограниченная боковой поверхностью языка.
В отличие от кандидоза, волосатая лейкоплакия полости рта не затрагивает слизистую оболочку щек, нёбо или глотку и не снимается при поскабливании. При биопсии выявляют характерную патоморфологическую картину, а также присутствие АГн ВЭБ и его ДНК в клетках плоского эпителия.
Хотя высыпания могут вызывать проблемы с косметической точки зрения, они обычно безболезненны. В случае волосатой лейкоплакии полости рта у ВИЧ-1-положительных пациентов поражения разрешаются на фоне эффективной АРВТ.
8. Хроническая активная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр. Описаны редкие случаи развития хронической ВЭБ-инфекции у пациентов без определенного дефекта клеточного иммунитета в виде персистирующего или рецидивирующего гепатита либо интерстициального заболевания легких (или их сочетания).
Не следует путать данных пациентов, имеющих истинное поражение органов, с лицами, страдающими СХУ или фибромиалгией. Данный неспецифический клинический синдром, чаще всего наблюдаемый у женщин молодого и среднего возрастов, характеризуется общей слабостью и снижением концентрации внимания без нарушений (по данным физикального обследования). Хотя предполагалась этиологическая или вспомогательная роль ВЭБ, нет никаких доказательств его участия в развитии данного состояния.
