Выделяют 4 представителя семейства ТЛВЧ: ТЛВЧ-1, открытый в 1979 г.; ТЛВЧ-2, открытый в 1982 г.; ТЛВЧ-3 и ТЛВЧ-4, открытые в 2005 г. ТЛВЧ-1 приводит к развитию Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых и нескольких хронических дегенеративных состояний, в первую очередь с ассоциированной с ТЛВЧ-1 миелопатией/тропи-ческим спастическим парапарезом. Заболевание, связанное с ТЛВЧ-2, встречается редко, а патологий, обусловленных ТЛВЧ-3 или ТЛВЧ-4, не установлено.
а) Этиология. Среди таксонов вирусов с обратной транскрипцией РНК вирусы ТЛВЧ наряду с вирусом лейкемии крупного рогатого скота относятся к подсемейству Retroviridae рода Deltaretrovirus (ранее — онковирус). Молекулярная структура данных вирусов отличает их от другой группы сложных ретровирусов человека — ретровирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2, представителей рода Lentivirus. И дельтаретровирусы, и лентивирусы способны к длительному бессимптомному инфицированию. Однако in vitro ВИЧ-1 и ВИЧ-2 оказывают цитопатическое действие в отношении Т-лимфоцитов человека, а ТЛВЧ-1 и ТЛВЧ-2 способны трансформировать Т-лимфоциты в иммортализованные клеточные линии.
ТЛВЧ — диплоидные одноцепочечные РНК-вирусы, реплицирующиеся через комплементарную ДНК с образованием за счет обратной транскриптазы (вирусной полимеразы) промежуточного провируса.
б) Эпидемиология. ТЛВЧ-1 широко распространен во всем мире; им инфицированы 5-10 млн человек. У 2-6% развиваются агрессивные Т-клеточные ЗНО в виде Т-клеточной лейкемии/лимфомы, а у 1-5% — хронические воспалительные заболевания, в основном ассоциированная с ТЛВЧ миелопатия/тропический спастический парапарез. По данным молекулярной эпидемиологии, 4 основных идентифицированных у людей подтипа ТЛВЧ возникли в результате раздельной межвидовой передачи от обезьян к человеку, подобно ВИЧ.
Открытие ТЛВЧ-3 и ТЛВЧ-4 сделано в Камеруне, где близкородственные вирусы у нечеловеческих приматов контактным путем передавались охотникам, добывавшим мясо диких животных.
В связи с данной межвидовой передачей выделяют 4 основных географических подтипа ТЛВЧ-1: космополитический подтип А; центральноафриканский подтип В; австраломеланезийский подтип С (Папуа — Новая Гвинея, Меланезия и австралийские аборигены); центральноафриканский или пигмейский подтип D. В Центральной Африке также обнаруживают несколько редких подтипов (Е, F, G). Внутри космополитической группы выделяют 4 подгруппы: трансконтинентальная; японская; западноафриканская; североафриканская. Вирус из Меланезии молекулярно отличается от японского и африканского штаммов на 5-10%, что считается результатом независимой эволюции вируса в данных популяциях, разделенных десятками тысяч лет.
Генетическая стабильность ТЛВЧ-1 по сравнению с ВИЧ-1 отражает тот факт, что ТЛВЧ сохраняется в организме хозяина за счет пролиферации клеток, несущих провирусную ДНК, а не за счет инфицирования новых. Подтипы ТЛВЧ филогенетически различаются между собой на 30-40%.
ТЛВЧ-1 присутствует не во всех человеческих популяциях и распределен географически в виде отдельных кластеров: юг Японии; Меланезия; Австралия (коренные народы); Западная, Центральная и Южная Африка; Африка, страны Карибского бассейна и США (работорговля); Центральная и Южная Америка; Мешхедский регион Ирана. Инфекция ТЛВЧ-1 в Западной Европе преимущественно вызвана различными типами миграции, но ее высокая распространенность в Румынии остается необъяснимой. ТЛВЧ-1 обнаруживают у некоторых коренных народов Северной Америки, а также у людей, мигрирующих из эндемичных регионов.
Появляется все больше свидетельств инфекции, вызванной ТЛВЧ-1, на Индийском субконтиненте и в Китае, но ее масштабы неизвестны. ТЛВЧ-2 повсеместно обнаруживали у коренных американцев в Северной, Центральной и Южной Америке, а также в Западной Африке. Инфекция ТЛВЧ-2 также встречается в США и Европе среди потребителей инъекционных наркотических веществ, у которых вирус распространяется при совместном использовании общих игл и других инъекционных материалов, а также за счет половых контактов. ТЛВЧ-3 и ТЛВЧ-4 первоначально были обнаружены в Камеруне только у нескольких человек, и их распространенность в Западной Африке еще неизвестна.
1. Пути передачи. ТЛВЧ, как и ВИЧ-1, передается половым и перинатальным путями, а также при переливании крови и употреблении инъекционных наркотических веществ (табл. 1).
1.1 Половой путь передачи. Зафиксирован половой путь передачи ТЛВЧ-1 от мужчины женщине, от женщины мужчине и от мужчины мужчине. ТЛВЧ-1 связан с клетками: передача между людьми требует переноса инфицированных лимфоцитов, а бесклеточные препараты крови не считаются инфекционными. Случайное заражение другими ИППП, особенно сопровождающимися язвенными и воспалительными поражениями половых органов, увеличивает риск передачи. При инфекции ТЛВЧ-1 повышенная вирусная нагрузка наблюдается при более активной передаче возбудителя. В эндемичных по вирусу регионах отмечено характерное зависящее от возраста увеличение распространенности АТл к ТЛВЧ-1. Данный процесс впервые становится очевидным в подростковом возрасте.
Он сильнее выражен у женщин, чем у мужчин, и продолжается у женщин после 40 лет, а у мужчин в 40 лет показатели серопревалентности стабилизируются. Эта модель отражает более эффективную передачу инфекции от мужчины к женщине. У ТЛВЧ-2 показатели для обоих полов равны, что позволяет предположить возможные различия в кинетике передачи этих вирусов.
1.2 Перинатальная передача. Передача ТЛВЧ-1 при грудном вскармливании более эффективна, чем передача внутриутробным или перинатальным путем. Основные факторы риска, повышающие эффективность передачи: высокая провирусная нагрузка и увеличение продолжительности грудного вскармливания (>6 мес). У 20% младенцев, получающих грудное молоко от ТЛВЧ-1-положительной матерей, происходит сероконверсия к ТЛВЧ-1, а инфицированию подвергаются только 1-2% младенцев, находящихся на искусственном вскармливании. Внутриутробная и перинатальная передачи на Западе наблюдаются практически во всех случаях передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, при этом на кормление грудью в Африке приходится еще 15-20% младенческой ВИЧ-инфекции.
ТЛВЧ-2 обнаруживают в грудном молоке, и, как и в случае с ТЛВЧ-1, грудное вскармливание служит причиной многих детских инфекций.
1.3 Переливание крови и инъекционное употребление наркотических веществ. Парентеральная передача при переливании крови или инъекционном употреблении наркотических веществ — основной источник ТЛВЧ-инфекции. Среди доноров крови из США с положительной реакцией на ТЛВЧ основными факторами риска были в/в-употребление наркотических веществ, место рождения в странах Карибского бассейна или Японии — зонах, эндемичных для вируса, а также сексуальный контакт с человеком с аналогичными факторами риска.
В США >50% ТЛВЧ-инфекций, выявленных среди потенциальных доноров крови, вызваны ТЛВЧ-2. Эффективный скрининг на ТЛВЧ помогает исключить заражение в результате переливания крови. Для сравнения: в других странах с наличием ТЛВЧ-инфекции преобладает ТЛВЧ-1. Среди потребителей инъекционных наркотических веществ большинство ТЛВЧ-инфекций также вызваны ТЛВЧ-2.
ТЛВЧ-1 и ТЛВЧ-2 передаются только при прямом межклеточном контакте через специализированную структуру, называемую вирусологическим синапсом. А ВИЧ-1 передается через вирусологический синапс, плазму или ЛП плазмы. Сероконверсия происходит у 50% реципиентов ТЛВЧ-1- или ТЛВЧ-2-положительной крови по сравнению с >95% в случае ВИЧ-1.
Единственное зарегистрированное заболевание, связанное с передачей ТЛВЧ-1 или ТЛВЧ-2 при переливании крови, — ТЛВЧ-ассоциированный демиелинизирующий неврологический синдром (миелопатия/ тропический спастический парапарез). Связи лейкоза с переливанием ТЛВЧ-положительной крови не выявлено. Трансплантация солидных органов от доноров, инфицированных ТЛВЧ-1, сопровождается высокой скоростью передачи с ранним началом и быстрым прогрессированием миелопатии/тропического спастического парапареза.
1.4 Другие способы заражения. «Случайный контакт» без половой связи или взаимодействия с клетками крови не считается источником инфекции. Известны ограниченные данные о медицинских работниках и лабораторных работниках, подвергшихся уколу иглой или контакту вируса с кожей или слизистой оболочкой. Риск заражения оценивают на основании истории болезни, в частности, наличия половых контактов и переливаний крови. Также следует отслеживать возможную сероконверсию.
1.5 Коинфекция с ВИЧ. Коинфекция ТЛВЧ-1 и ВИЧ-1 увеличивает прогрессирование СПИДа через неизвестные механизмы. Потенциально эти механизмы включают пролиферативное воздействие ТЛВЧ-1 на инфицированные ВИЧ-1 Т-лимфоциты или экспрессию корецепторов, модулирующих проницаемость CD4-лимфоцитов. Повышение числа CD4-лимфоцитов из-за ТЛВЧ-1 у пациентов с коинфекцией ВИЧ и ТЛВЧ-1 может привести к недооценке степени иммуносупрессии. В результате коинфекции ВИЧ и ТЛВЧ могут развиваться миелопатия/тропический спастический парапарез и Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых, но клинические проявления данных заболеваний на фоне ранней и полностью супрессивной АРВТ изучены недостаточно.
в) Патофизиология:
1. Вирусология. ТЛВЧ — одноцепочечные РНК-вирусы с диплоидным геномом. Они реплицируются с помощью ДНК-посредника, интегрирующегося в геном Т-клетки-мишени в виде провируса, что приводит к развитию пожизненной инфекции. ТЛВЧ-1 имеет диаметр 100 нм, тонкую электронно-плотную внешнюю оболочку и электронно-плотное ядро почти сферической формы. Общий геном провируса содержит 9032 нуклеотида с 2 идентичными последовательностями, называемыми длинными концевыми повторами на 5’- и 3’-концах генома. Они содержат регуляторные элементы, контролирующие экспрессию вируса и продукцию вирионов.
Структурные гены ретровирусов (gag и pol) кодируют большие перекрывающиеся полипротеины, которые позже перерабатываются в функциональные пептидные продукты кодируемыми вирусами и клеточными протеазами.
Вирусные гены включают gag (группоспецифический АГн), pol (полимераза/интеграза/протеаза) и env (гликопротеины оболочки). ТЛВЧ-1 содержит ряд регуляторных генов tax и гех, а также несколько более мелких генных продуктов, регулирующих инфекцию и экспрессию вируса. Единственный вирусный ген (основной фактор лейциновой «молнии» — HBZ) кодируется минус-цепью провируса ТЛВЧ-1 и транскрибируется, начиная с 3’-длинного концевого повтора. Тах-белок играет центральную роль в усилении транскрипции вирусных и клеточных генных продуктов, способствующих репликации вируса и трансформации Т-лимфоцитов человека.
За счет связывания с комплексами факторов транскрипции Тах активирует транскрипцию вирусного генома и, взаимодействуя с ключевыми регуляторными белками сигнального пути NF-кВ, стимулирует активацию клеток и патогенез заболевания.
За счет связывания с регуляторными генами-усилителями и нейтрализации ключевых супрессорных генов Тах инициирует иммортализацию инфицированных Т-клеток. Однако ген tax подвержен генетическим мутациям и экспрессируется в 60% случаев Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых. Вирусный белок Rex стабилизирует вирусную матричную РНК и необходим для экспорта полноразмерной матричной РНК Gag/Pol и подвергнутой однократному сплайсингу матричной РНК Env из ядра в цитоплазму. HBZ, единственный вирусный ген, постоянно экспрессируемый у всех взрослых пациентов с Т-клеточной лейкозом/лимфомой, необходим для развития стойкой инфекции ТЛВЧ-1.
Белок HBZ ингибирует опосредованную Тах активацию транскрипции вирусного гена через 5’-длинный концевой повтор, который в итоге подавляет экспрессию вирусных белков, одновременно способствуя пролиферации и выживанию инфицированных клеток. У типичного инфицированного ТЛВЧ-1 пациента наблюдается 10 000-100 000 инфицированных клонов Т-лимфоцитов, которые выживают в течение всей жизни хозяина. Большинство (95%) инфицированных клеток — Т-хелперы (CD4+); 5% нагрузки приходится на цитотоксические (CD8+) Т-лимфоциты. Провирусная нагрузка (процент инфицированных мононуклеарных лейкоцитов в крови), превышающая 5%, ограничена ответом со стороны цитотоксических Т-лимфоцитов хозяина.
Большинство ТЛВЧ-1-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов распознают белок Тах, но именно узнавание белка HBZ приводит к эффективному контролю над вирусом. У пациента с эффективным цитотоксическим ответом Т-лимфоцитов на HBZ наблюдается более низкая провирусная нагрузка и более низкий риск воспалительных и злокачественных заболеваний, вызванных ТЛВЧ-1.
2. Жизненный цикл вируса. Начальная стадия ТЛВЧ-инфекции включает его передачу от инфицированного лимфоцита неинфицированной клетке через специализированную структуру — вирусологический синапс. После заражения жизненный цикл вируса включает слияние мембран с последующей обратной транскрипцией из матрицы РНК в кольцевой провирус ДНК, который транспортируется в ядро клетки и интегрируется в геном хозяина. Во время длительной хронической фазы инфекции репликация вируса достигается за счет пролиферации клеток, содержащих провирусную ДНК, а не за счет повторяющихся циклов межклеточной передачи инфекции. При проникновении вирус ТЛВЧ-1 использует 3 разные молекулы для инфицирования активированных Т-клеток: гепаран-сульфат-протеогликаны, нейропилин-1 и переносчик глюкозы-1.
ТЛВЧ-2, инфицирующий почти исключительно Т-лимфоциты CD8+, проникает в клетку также с помощью нейропилина-1 и переносчика глюкозы-1. После поглощения и снятия оболочки вирусная РНК транскрибируется в двухцепочечную ДНК с помощью обратной транскриптазы — РНК-зависимой ДНК-полимеразы, образующей комплекс с РНК в коре вирусной частицы. Получившаяся в результате двухцепочечная вирусная ДНК интегрируется в ядро клетки с помощью кодируемой вирусом интегразы, что приводит к пожизненной клеточной инфекции. Вирусные элементы длинных концевых повторов необходимы для интеграции и регуляции экспрессии вирусного генома, контролируемой Тах и HBZ.
3. Патофизиология Т-клеточного лейкоза взрослых (ТЛВЧ). ТЛВЧ-1 вызывает Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых в результате многоступенчатого процесса. Клональный паттерн интеграции ТЛВЧ-1 в геном хозяина в клетках Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых указывает на то, что заболевание берет начало от одной трансформированной опухолевой клетки, сформировавшейся в результате вирусной инфекции до трансформации, а не позже, как это возможно с вирусом-пассажиром. В некоторых случаях Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых интегрированный геном ТЛВЧ-1 неполный, но он всегда включает интактный ген HBZ. Тах — онкопротеин, взаимодействующий с многочисленными клеточными белками для перепрограммирования клеточных процессов изменения транскрипции, регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза.
Это позволяет клеткам с потенциально канцерогенными мутациями выживать и избегать гибели. HBZ также служит ключевым онкогенным белком, участвующим в модуляции клеточных путей, связанных с ростом и выживанием клеток, иммунным ответом и дифференцировкой Т-лимфоцитов.
У некоторых здоровых носителей пролиферация олигоклональных Т-лимфоцитов может позднее прогрессировать до злокачественной трансформации или разрешиться самопроизвольно. Морфологически аномальные «цветочные клетки» (рис. 1) — Т-лимфоциты с глубоко дольчатыми ядрами, напоминающими клетки Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых — обнаруживают в мазках периферической крови здоровых носителей, а их повышенное количество выявляют у лиц с высокой вирусной нагрузкой ТЛВЧ.
Рисунок 1. Микрофотографии, демонстрирующие морфологические особенности лейкозных клеток, наблюдаемые при различных подтипах Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых. А, В. Многодольчатая морфологическая картина острого типа заболевания с характерной «цветочной клеткой», показанной на рисунке В. C. Типичная расщепленная клетка, наблюдаемая при Т-клеточном лейкозе/лимфоме взрослых хронического типа. D. Типичная морфологическая картина вялотекущего Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых
4. Патофизиология миелопатии/спастического парапареза. Избыточная репликация вируса в виде высокой вирусной нагрузки — результат нарушения иммунных ответов организма-хозяина. Местные патологические изменения нервной ткани возникают из-за токсического действия цитокинов, высвобождаемых инфицированными ТЛВЧ-1 клетками и местными противовирусными Т-лимфоцитами. Выраженные мононуклеарные (в основном Т-клеточные) инфильтраты возникают при прогрессирующей потере нейронов. Очаги поражения разбросаны по всей ЦНС, но особенно часто встречаются в спинном мозге, где они вызывают большинство симптомов и проявлений миелопатии/тропического спастического парапареза.
г) Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых:
1. Эпидемиология и патофизиология. Кумулятивная заболеваемость Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых в течение жизни у лиц, инфицированных ТЛВЧ-1, составляет 2-6%. Регистрируется 2500-5000 случаев в год на 5-10 млн инфицированных людей во всем мире.
Почти все пациенты с данным заболеванием инфицированы в младенчестве. Для болезни характерен длительный латентный период.
Симптомы проявляются на 5-7-м десятилетии жизни; риск немного выше у инфицированных ТЛВЧ-1 мужчин. Скорректированный по возрасту показатель заболеваемости Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых в США — 0,05:100 000 для мужчин и 0,03:100 000 для женщин. В эндемичных для ТЛВЧ-1 областях, таких как юг Японии и Карибские острова, Т-клеточный лейкоз/лимфома составляет >1/2 лимфоидных ЗНО у взрослых. Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых редко встречается у детей. В одной серии случаев у 4 из 8 детей отмечена гомозиготная делеция в локусе гена р16, а у другого ребенка — делеция экзонов 7 и 8 р53. Это позволяет предположить, что в ускорении прогрессирования болезни играет роль взаимодействие генетической предрасположенности и вирусной инфекции.
2. Клинические проявления. Наиболее распространенное заболевание, вызываемое ТЛВЧ-1, — Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (табл. 2). Это лимфома высокой степени злокачественности с крупными, средними или плейотропной морфологии клетками и диагностикой на поздней клинической стадии. Острая форма Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, на которую приходится 55% случаев, характеризуется агрессивным, зрелым Т-клеточным лейкозом, проявляющимся высоким лейкоцитозом, гиперкальциемией и поражением кожи. Лимфоматозный тип (20% случаев) имеет те же характеристики, за исключением поражения периферической крови. Другие случаи напоминают Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз и называются хроническим Т-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (20% случаев).
Подгруппа хронических случаев с высокими уровнями ЛДГ и АМК и низким уровнем сывороточного альбумина имеет характеристики выживаемости, сходные с более агрессивными острым и лимфоматозным типами Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых, включая плохой ответ на лечение. Вялотекущий Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых (~5%) может клинически напоминать грибовидный микоз/синдром Сезари. При этом поражение кожи проявляется эритемой, инфильтрированными бляшками или опухолями (рис. 2). Длительный продромальный период с развитием таких симптомов, как экзантема и лихорадка, иногда отмечается при хроническом и вялотекущем Т-клеточном лейкозе/лимфоме взрослых до трансформации в острый или лимфоматозный тип, быстро приводящий к летальному исходу.
Рисунок 2. Поражение кожи при Т-клеточном лейкозе/лимфоме взрослых
3. Диагностика. Этот диагноз следует подозревать у любого взрослого со зрелой Т-клеточной лимфомой и гиперкальциемией или поражением кожи (или их сочетанием) вместе с характерными «цветочными клетками» (рис. 1). Устанавливают диагноз путем анализа сыворотки крови на АТл к ТЛВЧ-1. ПЦР помогает обнаружить инфекцию, идентифицировать тип вируса и количественно определить провирусную нагрузку. Характерный цитологический признак в виде «цветочной клетки» (непременное условие Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых) также наблюдается у практически здоровых носителей. Редкие случаи с характерными клиническими признаками не сопровождаются выработкой АТл к ТЛВЧ-1, но тогда определяется провирус, выявляемый методом ПЦР в клетках крови или биоптатах. В >90% случаев клетки Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых экспрессируют рецептор С-С хемокина 4 (CCR4).
4. Лечение. Лечение основано на типе Т-клеточного лейкоза/лимфомы у взрослых и его естественном течении, но также зависит от возраста пациента и наличия определенных биомаркеров.
4.1 Вялотекущий и хронический Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых. Традиционно при вялотекущем типе и некоторым больным с хроническим типом с благоприятным профилем биомаркеров (нормальный уровень ЛДГ, АМК и альбумина) рекомендовано динамическое наблюдение. Аблятивная терапия повышает риск летальных оппортунистических инфекций. Данные наблюдений показывают, что 5-летнюю выживаемость можно повысить лечением вялотекущих и отдельных хронических случаев Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых высокими дозами противовирусного ЛП зидовудина (500-1000 мг/сут в несколько приемов) в сочетании с интерфероном-α (6-9 млн Ед). В отсутствие контролируемых исследований по определению оптимальной дозы и продолжительности лечения прием зидовудина и интерферона-α продолжают пожизненно или до тех пор, пока сохраняется хорошая переносимость.
4.2 Острый, лимфоматозный и агрессивный хронический Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых. Схема из 3 последовательных комбинаций ЛП [винкристин, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (VCAP), доксорубицин, ранимустин и преднизон (АМР), а также виндезин, этопозид, карбоплатин и преднизон (VECP)] обеспечивает 28% выживаемость без прогрессирования через 1 год, медиану выживаемости в 13 мес и 3-летнюю общую выживаемость в 24%, но сопровождается гематологическими и инфекционными осложнениями.
Ретроспективно описанные серии случаев сообщают о долгосрочной выживаемости 20-40% после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, но это лечение сопряжено со значительной летальностью. Текущий стандарт лечения больных агрессивными формами T-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых с благоприятными прогностическими факторами включает только VCAP-AMP-VECP.
Пациентам с неблагоприятным прогностическим профилем (тромбоцитопения, эозинофилия, поражение костного мозга, повышенный уровень ЛДГ, высокое содержание IL-5 в сыворотке крови, экспрессия CCR4, выявление белка, связанного с множественной устойчивостью, в легких, мутация р53 и делеция p16) рекомендована XT VCAP-AMP-VECP с последующей трансплантацией аллогенных стволовых клеток.
Могамулизумаб (гуманизированное моноклональное АТл против CCR4) показал умеренную пользу у пациентов без ответа или с рецидивом после традиционной терапии. Другие препараты, такие как леналидомид и ингибиторы гистондеацетилазы, показали определенные перспективы, но требуют дальнейшего изучения. Неизвестно, будет ли эффективной терапия T-клетками с химерным АГн-рецептором (CART).
РФ. В случае локального поражения в качестве первого этапа лечения рекомендовано применение лучевой терапии. При IE-IIE стадиях заболевания возможно три варианта лечения: лучевая терапия в самостоятельном варианте (суммарная очаговая доза >50 Гр в связи с характерной для этого типа опухолирадиорезистентностью, обусловленной тканевой гипоксией), одновременная химиолучевая терапия (45-50 Гр), последовательная химиолучевая терапия (45-50 Гр)*.
P.S. * КР по диагностике и лечению нодальных Т-клеточных лимфом. Национальное гематологическое общество, Российское профессиональное общество онкогематологов, 2014.
д) Ассоциированная с человечеиским Т-лимфотропным вирусом миелопатия/тропический спастический парапарез:
1. Эпидемиология и патофизиология. ТЛВЧ-1 вызывает хронический воспалительный неврологический синдром, известный как миелопатия/тропический спастический парапарез. Заболеваемость в течение жизни составляет половину от данного показателя для Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых (1-2% среди носителей вируса). Миелопатия/тропический спастический парапарез в 2 раза чаще развивается у женщин. Большинство случаев заболевания среди взрослых встречаются в возрастной группе 30-50 лет, но возможно поражение и детей >3 лет. Средний латентный период перед началом миелопатии/тропического спастического парапареза короче, чем у Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых.
Это заболевание может развиться после инфицирования в раннем и во взрослом возрасте. Также сообщалось о дюжине случаев связанной с ТЛВЧ-2 миелопатии, но это явление встречалось крайне редко по сравнению с носительством ТЛВЧ-1.
Миелопатия/тропический спастический парапарез развивается в результате направленной миграции инфицированных Т-лимфоцитов в периваскулярные пространства и паренхиму спинного мозга, где они вызывают астроцитоз. Хроническое воспаление серого и белого вещества спинного мозга приводит к прогрессирующей дегенерации боковых и задних столбов. Со временем происходит утрата миелина и аксонов передних столбов.
2. Клинические проявления. Симптомы включают напряженную походку, спастичность, слабость нижних конечностей, боль в спине, недержание мочи, импотенцию и (редко) атаксию. Обычно наблюдается скованность походки, медленно прогрессирующая до нарастающей спастичности и слабости с последующим развитием недержания мочи и импотенции. Симптомы со стороны мочевого пузыря и боли в пояснице могут сохраняться в течение нескольких месяцев или лет. В отличие от классического рассеянного склероза, при котором наблюдаются ремиссии, миелопатия/тропический спастический парапарез характеризуется неуклонно прогрессирующим течением.
Хотя при заболевании поражение может возникнуть в любом месте ЦНС, причина большинства жалоб и симптомов — дегенерация длинных мотонейронов спинного мозга.
Заболевание развивается медленно, но некоторые случаи сопровождаются быстрым прогрессированием (особенно связанные с переливанием ТЛВЧ-1-положительной крови или инфекцией на фоне трансплантации). Одновременно с неврологическим синдромом могут наблюдаться другие проявления связанного с ТЛВЧ-1 «аутоиммунного» заболевания.
3. Диагностика. Диагноз подозревают у пациентов с необъяснимой потерей функций пирамидного тракта и подтверждают исследованием сыворотки крови на АТл к ТЛВЧ-1. Олигоклональные полосы Ig в ЦСЖ пациентов с миелопатией/тропическим спастическим парапарезом реагируют на АГн ТЛВЧ-1, а соотношение АТл к ТЛВЧ-1 в ЦСЖ и сыворотке >1. Количественное определение связанного с клетками провируса ТЛВЧ-1 в ЦСЖ также информативно. Поражения спинного мозга часто дают гиперинтенсивный сигнал на Т2-взвешенных изображениях МРТ.
4. Лечение. Проведено несколько рандомизированных контролируемых исследований, посвященных терапии миелопатии/тропичесого спастического парапареза. Международная ретровирологическая ассоциация разработала руководство по лечению миелопатии/тропического спастического парапареза с использованием согласованной на международном уровне системы GRADE. Наиболее убедительные доказательства эффективности получены для ГКС: пульс-терапия метилпреднизолоном в/в 1 г/сут 3-5 сут с последующим длительным приемом низких доз преднизолона внутрь (например, 5 мг/сут) в качестве поддерживающего лечения. Могут потребоваться более высокие дозы ГКС для приема внутрь.
Также применялся ряд стероидсберегающих методов лечения: назначение циклоспорина 2,5 мг/кг в сутки в несколько приемов, азатиоприна 25-100 мг/сут, салазопирина 1000-1500 мг/сут и метотрексата 7,5-12,5 мг/нед в сочетании с фолиевой кислотой. Для определения долгосрочной эффективности такой терапии необходимы дальнейшие исследования. Нет доказательств, подтверждающих эффективность монотерапии антиретровирусными ЛП, хотя in vitro можно ингибировать обратную транскриптазу и интегразу ТЛВЧ. Также недостаточно данных в поддержку других методов лечения, но многообещающие результаты были получены в ходе недавнего исследования могамулизумаба.
5. Прогноз. Прогноз миелопатии/тропического спастического парапареза неблагоприятен за счет неумолимого неврологического ухудшения. Через 20 лет 50% пациентов прикованы к инвалидной коляске.
е) Другие патологии, связанные с человеческим Т-лимфотропным вирусом (ТЛВЧ). Миелопатия/тропический спастический парапарез — архетип серии индуцированных ТЛВЧ-1 воспалительных синдромов, характеризующихся высокой вирусной нагрузкой и инфильтрацией тканей мононуклеарными клетками. Примеры: полимиозит скелетных мышц, спорадический миозит с тельцами включений, увеит (30-40% случаев в районах, эндемичных по ТЛВЧ), поражение легких (легочный лимфоцитарный альвеолит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, бронхоэктазия), синдром Шегрена/сухой кератоконъюнктивит и сухой инфекционный дерматит — развивающийся у детей синдром, характеризующийся устойчивыми бактериальными кожными инфекциями (табл. 2).
У носителей ТЛВЧ-1 также наблюдается повышенный риск развития инвазивного рака шейки матки, туберкулеза, паразитарных болезней (особенно стронгилоидоза), чесотки и рефрактерной генерализованной экземы, связанной с инфекционным дерматитом. Проспективное исследование среди ТЛВЧ-2-положительных потребителей наркотических веществ показало увеличение количества смертей, связанных с БА, и рост частоты инфекций кожи и мягких тканей.
ж) Профилактика. Пациенты часто обращаются за МП, когда сталкиваются с положительным результатом теста на ТЛВЧ при скрининге для банка крови. В этом случае требуется подтверждение вестерн-блоттингом или ПЦР. Лицам с подтвержденным положительным результатом следует сообщить, что связанные с ТЛВЧ-1-инфекцией осложнения встречаются редко и что ТЛВЧ-2 практически никогда не вызывает заболевания. Следует подчеркнуть, что заражение происходит определенными способами, и объяснить, как можно предотвратить передачу. Пациента следует проконсультировать относительно различий ТЛВЧ и ВИЧ, потому что наибольший страх, испытываемый пациентами, заключается в том, что у них есть «вирус СПИДа». Другие клинические рекомендации по профилактике:
• кровь для донорства крови должна быть проверена перед переливанием для исключения ТЛВЧ-положительных доноров. Все доноры солидных органов должны пройти скрининг на ТЛВЧ-1-инфекцию. Использование инфицированных органов у потенциального реципиента должно быть тщательно проанализировано с учетом высокого риска миелопатии/тропи-ческого спастического парапареза;
• ТЛВЧ-1/ТЛВЧ-2-положительным матерям следует рекомендовать отказ от грудного вскармливания, чтобы предотвратить передачу инфекции ребенку. Исключение — случаи, когда сопровождающиеся диареей заболевания у младенцев, не находящихся на грудном вскармливании, приводят к еще большему риску заболеваемости и смертности;
• дискордантные пары должны использовать презервативы. Учитывая относительно низкую частоту передачи половым путем, пары, желающие забеременеть, могут приурочить незащищенный половой акт к периодам максимальной фертильности. Подобное решение пациента требует тщательного обсуждения с врачом.
В отличие от ВИЧ, постконтактная профилактика (после сексуального контакта) не рекомендуется, поскольку ее эффективность при ТЛВЧ-инфекции у людей не установлена. Вакцины, содержащие цельный вирус и рекомбинантные АГн оболочки ТЛВЧ-1, успешно предотвращали инфицирование ТЛВЧ-1 обезьян и на модели кроликов. Но разработка вакцины для людей не приоритетна из-за относительно низкой частоты заболеваний, сопровождающихся клиническими проявлениями.
