а) Клиничесеские проявления. Клинические проявления цирроза варьируют в широких пределах, в зависимости от стадии цирроза печени — от бессимптомного течения без признаков хронического заболевания печени до состояния с желтухой, тяжелой мышечной атрофией и асцитом. Естественное течение цирроза характеризуется начальной фазой, называемой также компенсированным циррозом, которая сменяется быстро прогрессирующей фазой, обусловленной развитием осложнений портальной гипертензии или дисфункции печени (или сочетанием того и другого), называемой стадией декомпенсированного цирроза (рис. 1).
Рисунок 1. Течение цирроза печени. Любое хроническое заболевание печени приводит к циррозу. Первоначально цирроз является компенсированным (медиана выживаемости >12 лет), но, как только развиваются осложнения (асцит, варикозное кровотечение, энцефалопатия, желтуха), он становится декомпенсированным (медиана выживаемости 1,6 года). Гепатоцеллюлярная карцинома может развиться на любой стадии и вызвать декомпенсацию состояния и смерть
При компенсации синтетическая функция печени сохранна, а портальное давление, хотя и повышенное, находится ниже порогового уровня, необходимого для развития варикозного расширения вен или асцита. По мере прогрессирования заболевания портальное давление повышается, а функция печени снижается, что приводит к развитию асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, энцефалопатии и желтухи. Развитие любого из этих клинически выявляемых осложнений знаменует переход от компенсированной к декомпенсированной фазе.
Прогрессирование до смерти может быть ускорено развитием других осложнений, таких как рецидивирующие ЖКК, нарушение функции почек (рефрактерный асцит, гепаторенальный синдром), гепатопульмональный синдром и сепсис (спонтанный бактериальный перитонит). Развитие гепатоцеллюлярной карциномы может значительно ускорить течение заболевания на любой стадии (рис. 1). Переход от компенсированной к декомпенсированной стадии происходит с частотой 5-7% в год. Медиана времени до декомпенсации, или времени, в течение которого половина пациентов с компенсированным циррозом перейдут в декомпенсированное состояние, составляет 6 лет.
1. Компенсированный цирроз печени. На этой стадии цирроз в основном протекает без симптомов и диагностируется либо при оценке хронического заболевания печени, либо случайно при рутинном обследовании (или при обследовании по поводу других причин): при физикальном осмотре, биохимическом тестировании, при визуализирующих исследованиях, в том числе при эндоскопии, показывающей варикозное расширение вен пищевода, или при абдоминальной операции, при которой обнаруживается узловатая печень.
Неспецифическая усталость, снижение МТ, снижение мышечной массы, снижение либидо или нарушения сна могут быть единственными жалобами. Около 40% пациентов с компенсированным циррозом печени имеют варикозное расширение вен пищевода. Некровоточащие варикозные расширения вен пищевода протекают бессимптомно, их наличие (без кровотечения) не указывает на декомпенсацию состояния.
2. Декомпенсированный цирроз печени. На этой стадии появляются признаки декомпенсации: асцит, варикозное кровотечение, желтуха, печеночная энцефалопатия или любое сочетание этих проявлений. Асцит, который является наиболее частым признаком декомпенсации, присутствует у 80% пациентов с декомпенсированным циррозом печени.
2.1 Варикозное кровотечение. Варикозное расширение вен пищевода встречается у 50% пациентов с впервые диагностированным циррозом печени. Распространенность варикозного расширения вен коррелирует с тяжестью заболевания печени и колеблется от 40% у пациентов с циррозом печени класса А по Чайлду-Пью (табл. 2) до 85% у пациентов с циррозом печени класса С по Чайлду-Пью.
Как развитие варикозного расширения вен, так и рост малых варикозных вен происходит со скоростью 7-8% в год. Частота первого варикозного кровотечения у пациентов с малыми варикозными расширениями составляет 5% в год, тогда как средние и большие варикозные расширения кровоточат с частотой 15% в год. Крупные варикозные расширения вен, тяжелая патология печени и красные пятна на слизистой над варикозно расширенными венами являются независимыми предикторами варикозного кровотечения. Кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода может проявляться в виде рвоты с кровью, мелены или их сочетания.
2.2 Асцит и гипонатриемия. Асцит является наиболее частой причиной декомпенсации при циррозе печени и встречается с частотой 7-10% в год. Наиболее частыми симптомами, связанными с асцитом, являются увеличение обхвата живота, которое пациенты часто замечают как стеснение в талии от ремня или одежды, и увеличение МТ. Небольшой или умеренный асцит может быть идентифицирован при физикальном осмотре по выпуклым фланкам живота, появлению тупого перкуторного звука по фланкам живота над асцитической жидкостью и при смещающихся границах перкуторного звука при изменении положения пациента.
Гипонатриемия, которая определяется как концентрация натрия в сыворотке крови <130 мэкв/л, имеется у 25% пациентов с циррозом печени и асцитом. Гипонатриемия, как правило, развивается постепенно, является маркером тяжести цирроза печени и связана с ухудшением качества жизни и развитием печеночной энцефалопатии.
Гепаторенальный синдром — это тип преренального повреждения почек, возникающий у пациентов с циррозом печени и асцитом. Он является результатом максимальной периферической вазодилатации, а также максимальной активации гормонов, вызывающих задержку натрия и воды и интенсивную вазоконстрикцию почечных артерий. Гепаторенальный синдром делится на 2 типа в зависимости от клинических характеристик и прогноза. Гепаторенальный синдром 1-го типа — это быстро прогрессирующее острое повреждение почек, при котором повышение концентрации креатинина в сыворотке крови происходит в течение 2-нед периода.
Гепаторенальный синдром 2-го типа прогрессирует медленнее и ассоциируется с асцитом, рефрактерным к диуретикам. Пациенты с гепаторенальным синдромом обычно имеют напряженный асцит, который плохо отвечает на лечение диуретиками, никаких специфических симптомов или признаков, характерных для этого состояния, нет.
2.3 Спонтанный бактериальный перитонит. Около трети больных циррозом печени госпитализируются по поводу бактериальной инфекции или приобретают бактериальную инфекцию во время госпитализации, причем наиболее распространенным типом инфекции является спонтанный бактериальный перитонит. Двумя наиболее важными предикторами развития бактериальной инфекции являются тяжесть поражения печени и ЖКК. Наиболее частые клинические проявления спонтанного бактериального перитонита — лихорадка, желтуха и боль в животе.
При физикальном осмотре обычно отмечаются болезненность при пальпации живота с симптомами раздражения брюшины или без них или кишечная непроходимость (или сочетание того и другого). До одной трети пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом первоначально могут не иметь никаких абдоминальных симптомов или симптомов инфекционного заболевания, вместо этого могут присутствовать энцефалопатия, острое повреждение почек или признаки шока.
2.4 Печеночная энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия встречается с частотой 2-3% в год. Печеночная энцефалопатия, связанная с циррозом печени, имеет постепенное начало и редко приводит к летальному исходу. Данное состояние проявляется широким спектром неврологических и психических отклонений, начиная от субклинических изменений и заканчивая комой. Клинически отмечаются изменения в сознании и поведении, начиная от нарушения режима сон-бодрствование и возникновения забывчивости (1-я степень); далее появляется замешательство, странное поведение и дезориентация (2-я степень); возникают также патологическая сонливость (летаргия) и глубокая дезориентация (3-я степень); а затем и кома (4-я степень). При физикальном обследовании на ранних стадиях может наблюдаться только дистальный тремор, отличительной чертой явной печеночной энцефалопатии является наличие астериксиса.
Кроме того, пациенты с печеночной энцефалопатией могут иметь специфический сладкий аромат дыхания: «печеночный» запах.
2.5 Легочные осложнения. Гепатопульмональный синдром проявляется одышкой при ФН, которая может привести к крайнему истощению. При физикальном осмотре можно заметить наличие у пациента «барабанных палочек» (утолщение концевых фаланг пальцев), цианоз и телеангиоэктазии. Гепатопульмональный синдром присутствует у 5-10% пациентов, ожидающих трансплантации печени.
Портопульмональная гипертензия проявляется одышкой при ФН, возникновением обмороков и болью в груди. При осмотре обращают на себя внимание акцент II тона над ЛА, увеличение размеров ПЖ.
б) Диагностика. Диагноз цирроза печени следует рассматривать у любого пациента с хроническим заболеванием печени. У пациентов без симптомов с компенсированным циррозом типичные признаки цирроза могут отсутствовать, а результаты физикального обследования и лабораторных анализов могут быть полностью нормальными. Диагноз часто требует гистологического подтверждения с помощью биопсии печени, которая является «золотым стандартом» для диагностики цирроза. Однако биопсия печени является инвазивной процедурой, также при ее проведении могут возникнуть ошибки забора материла, поэтому в настоящее время наличие цирроза часто может быть подтверждено с помощью лабораторных и неинвазивных методов обследования, например с помощью определения сывороточных биомаркеров, а также различных методов визуализации и измерения плотности печени.
1. Физикальный осмотр. При физикальном осмотре признаки цирроза печени включают в себя атрофию мышц, главным образом возвышений тенора и гипотенора; телеангиоэктазии, главным образом на туловище, лице и верхних конечностях; и пальмарную эритему, расположенную в области тенарных и гипотенарных возвышений и кончиков пальцев. Мышечная атрофия является маркером печеночной недостаточности, телеангиоэктазии и ладонная эритема являются маркерами вазодилатации и гипердинамического типа кровообращения.
У мужчин может наблюдаться выпадение волос на груди и животе, гинекомастия и атрофия яичек. Петехии и экхимозы могут образовываться в результате тромбоцитопении или увеличенного ПТВ. Контрактура Дюпюитрена, представляющая собой утолщение ладонной фасции, встречается в основном при алкогольном циррозе. Патогномоничным признаком цирроза является обнаружение при перкуссии и пальпации живота небольшой правой доли печени и пальпируемой левой доли, которая является плотной и узловатой. Спленомегалия также имеет место быть, ее наличие — свидетельство в пользу портальной гипертензии.
Расширенные извитые подкожные вены на передней брюшной стенке (caput medusae) — следствие образовавшихся анастомозов и коллатералей — являются признаком портальной гипертензии. Отсутствие любого из этих физикальных признаков не исключает цирроза.
2. Лабораторные исследования. Результаты лабораторных исследований, характерные для цирроза, включают незначительные отклонения в уровне альбумина или билирубина в сыворотке крови или повышение МНО. Наиболее чувствительной и специфичной лабораторной находкой, свидетельствующей о циррозе, является низкое количество тромбоцитов (<150 000/мкл), возникающее в результате портальной гипертензии и гиперспленизма. Другие сывороточные маркеры включают ACT, γ-глутамилтранспептидазу, гиалуроновую кислоту, α2-макроглобулин, гаптоглобин, ингибитор тканевой металлопротеиназы 1 и аполипротеин А. Комбинации этих тестов используются для прогнозирования наличия цирроза, но они не так точны, как визуализирующие исследования.
3. Данные инструментальных методов исследования. Для диагностики цирроза печени могут быть использованы КТ, УЗИ и МРТ. Циррозу при визуализации соответствуют узловой контур печени, небольшие размеры печени с гипертрофией левой или хвостатой доли, спленомегалия, выявление внутрибрюшных коллатеральных сосудов, указывающих на портальную гипертензию (рис. 2). Чем выше уровень фиброза печени, тем больше ее плотность, что можно определить с помощью УЗИ (транзиентная эластография, акустическая лучевая импульсная визуализация) или МРТ. Измерение жесткости ткани печени, новый неинвазивный метод, полезно для диагностики цирроза и его исключения.
Рисунок 2. Результаты компьютерной томографии у пациента с компенсированным циррозом печени: паренхима печени неоднородна, верифицирована спленомегалия, портосистемные коллатерали
Эти методы диагностики становятся все более доступными и в сочетании с клинической картиной заболевания быстро и эффективно приводят к установлению верного диагноза, что иногда помогает избежать проведения биопсии печени, если только степень воспаления или другие признаки не требуют исследования.
При декомпенсированном циррозе обнаружение асцита, варикозного кровотечения или энцефалопатии в условиях хронического заболевания печени, по существу, устанавливает диагноз цирроза, поэтому биопсия печени не является необходимой для установления диагноза. У пациентов с декомпенсированным циррозом часто наблюдаются мальнутриция, более выраженное истощение мышц, более множественные телеангиоэктазии, а также гипотония и тахикардия в результате гипердинамического типа кровообращения.
4. Измерение портального давления. Прямое измерение портального давления заключается в катетеризации воротной вены, что является трудным методом и связанным с высоким риском осложнений. Катетеризация печеночной вены с измерением давления заклинивания и свободного давления является самым простым, безопасным и наиболее широко используемым методом измерения портального давления. Измерения портального давления выражают как градиент печеночного венозного давления: градиент между давлением заклинивания в печеночной вене, которое является отражением синусоидального давления, и свободным печеночным или давлением в НПВ, которое используется в качестве внутренней нулевой контрольной точки.
У пациента с клиническими признаками портальной гипертензии (например, варикозное расширение вен) определение градиента печеночного венозного давления, эффективного для дифференциальной диагностики причины портальной гипертензии: градиент будет находиться в пределах нормальных значений (3-5 мм рт.ст.) при подпеченочных причинах портальной гипертензии, таких как тромбоз воротной вены, а также при внутрипеченочных, но пресинусоидальных причинах, таких как шистосомоз; значение градиента будет высоким (>6 мм рт.ст.) при синусоидальных причинах портальной гипертензии, таких как цирроз печени, и при постсинусоидальных причинах, таких как вено-окклюзионная болезнь.
У пациентов с компенсированным вирусным или алкогольным циррозом градиент печеночного венозного давления >10 мм рт.ст. («клинически значимая» портальная гипертензия) предсказывает развитие декомпенсации, а его снижение при фармакологической терапии — благоприятный исход у пациентов с циррозом. У пациентов с варикозным кровотечением градиент печеночного венозного давления >20 мм рт.ст. является указанием на вероятный рецидив варикозного кровотечения. Некоторые данные свидетельствуют о том, что лечение, направленное на мониторинг давления в печеночных венах, может улучшить выживаемость, предотвращая повторное варикозное кровотечение.
5. Осложнения цирроза печени:
5.1 Варикозное расширение вен и варикозное кровотечение. Эндоскопия верхних отделов ЖКТ остается основным методом диагностики варикозного расширения вен и варикозных кровотечений. Варикозное расширение вен классифицируется как малое (прямые, минимально приподнятые над поверхностью слизистой оболочки пищевода вены), среднее (извилистые вены, занимающие менее одной трети просвета пищевода) или большое (вены, занимающие >1/3 просвета пищевода). Диагноз варикозного кровотечения может быть установлен, когда при диагностической эзофагогастродуоденоскопии верифицировано одно из нескольких состояний: активное кровотечение из варикозно расширенных вен; «белый сосочек», лежащий поверх варикозно расширенных вен; сгустки, лежащие поверх варикозно расширенных вен, или варикозное расширение вен без какого-либо другого потенциального источника кровотечения.
5.2 Асцит. Наиболее распространенной причиной асцита является цирроз печени, на долю которого приходится 80% случаев. Злокачественные заболевания брюшины (например, перитонеальные метастазы от опухолей ЖКТ или рака яичников), СН и туберкулез брюшины вместе составляют еще 15% причин развития асцита. Первым, наиболее экономичным и наименее инвазивным методом подтверждения наличия асцита является УЗИ БП.
Диагностический парацентез — это безопасная процедура, которую следует проводить каждому пациенту с впервые возникшим асцитом, даже пациентам с коагулопатией. Исследование целесообразно проводить под контролем УЗИ. Асцитическая жидкость должна быть оценена на содержание альбумина (с одновременной оценкой альбумина сыворотки крови), общего белка и полиморфноядерных клеток крови, также должны быть проведены бактериологические посевы и цитологическое исследование. Оценка количества полиморфноядерных клеток и бактериологическое исследование необходимы для исключения инфекционного процесса (спонтанного или вторичного бактериального перитонита), при подозрении на карциноматоз брюшины необходима цитологическая оценка асцитической жидкости.
В зависимости от клинической картины заболевания могут быть проведены дополнительные исследования жидкости: уровень глюкозы и ЛДГ (при подозрении на вторичный бактериальный перитонит), исследование культуры кислотоустойчивых бацилл (при подозрении на туберкулез брюшины), уровня амилазы (при подозрении на асцит вследствие патологии ПЖЖ).
Сывороточно-асцитический альбуминовый градиент и уровень белка асцитической жидкости полезны при ДД асцита (табл. 3). Сывороточно-асцитический альбуминовый градиент коррелирует с синусоидальным давлением и поэтому будет повышен (>1,1 г/дл) у пациентов, у которых асцит обусловлен поражением печеночных синусоид (например, цирроз печени). Уровень белка в асцитической жидкости является косвенным маркером целостности печеночных синусоидов: нормальные синусоиды являются проницаемыми структурами, которые «пропускают» белок, тогда как синусоиды при циррозе «капилляризованы» и не «фильтруют» такое количество белка. Три основные причины асцита — цирроз печени, злокачественное заболевание брюшины или туберкулез, СН можно легко дифференцировать, изучив как сывороточно-асцитический альбуминовый градиент, так и содержание общего белка в асцитической жидкости.
При асците, развившемся вследствие цирроза печени, обычно имеет место высокий сывороточно-асцитический альбуминовый градиент и низкий уровень белка, при асците, развившемся вследствие СН, имеет место высокий сывороточно-асцитический альбуминовый градиент и высокий уровень белка, а асцит, развившийся из-за злокачественного заболевания брюшины, обычно имеет низкий сывороточно-асцитический альбуминовый градиент и высокий уровень белка. Высокий уровень натрийуретического пептида В-типа сыворотки крови обладает высокой диагностической точностью при диагностике асцита вследствие СН.
5.2 Гепаторенальный синдром. Гепаторенальный синдром является диагнозом исключения, к некоторым его клиническим особенностям можно отнести рефрактерный по отношению к терапии диуретиками асцит, а также гипонатриемию, часто развивающуюся у пациентов. ДД включает состояния, которые влияют на вазодилатацию, усиливая ее, к таким состояниям можно отнести сепсис, лекарственное применение вазодилататоров, парацентез большого объема, не сопровождающийся инфузией альбумина; также необходимо исключить состояния, которые приводят к снижению эффективного объема артериальной крови: ЖКК, чрезмерный положительный диурез или диарея (часто вызванная передозировкой лактулозы); необходимо исключить состояния, которые вызывают сужение почечных сосудов: например, неконтролируемый прием НПВС, прием нефротоксических ЛП (например, аминогликозидов).
Диагноз гепаторенального синдрома может быть установлен только после прекращения приема диуретиков, исключения или лечения любого состояния, приводящего к ухудшению гемодинамического статуса больного циррозом печени, и увеличения объема циркулирующей в сосудистом русле жидкости с помощью применения альбумина.
5.3 Спонтанный бактериальный перитонит. Высокий показатель подозрения и ранняя диагностика являются ключевыми факторами в эффективном лечении спонтанного бактериального перитонита. Диагностический парацентез следует проводить у любого пациента с симптомами или признаками спонтанного бактериального перитонита, включая необъяснимую энцефалопатию и нарушение функции почек. Поскольку спонтанный бактериальный перитонит часто протекает бессимптомно, диагностический парацентез следует проводить при поступлении в больницу любого пациента с циррозом печени, независимо от причины поступления.
Диагноз спонтанного бактериального перитонита устанавливается по количеству полиморфноядерных клеток в асцитической жидкости: >250/мкл. Бактерии могут быть выделены из асцитической жидкости только в 40-50% случаев, даже с помощью таких чувствительных методов, как инокуляция непосредственно во флакон для посева гемокультур. Спонтанный бактериальный перитонит в основном является монобактериальной инфекцией, вызванной, как правило, грамотрицательным кишечным микроорганизмом. Однако широкое применение АБ-профилактики при циррозе печени привело к увеличению распространенности инфекций с множественной лекарственной устойчивостью. Анаэробы и грибы очень редко вызывают спонтанный бактериальный перитонит; их присутствие, как и полимикробная инфекция, должно вызывать подозрение на вторичный бактериальный перитонит.
5.4 Печеночная энцефалопатия. Диагноз печеночной энцефалопатии в основном является клиническим и основан на анамнезе и физикальном обследовании, при котором выявляются изменения в сознании и поведении, а также астериксис. Уровень аммиака как ДК не является надежным, и существует довольно низкая корреляция между степенью печеночной энцефалопатии и уровнем аммиака в крови. Однако высокие его уровни (>150 мкмоль/л) указывают на печеночную энцефалопатию и могут быть полезны при оценке состояния пациента с нейрокогнитивными нарушениями неизвестного происхождения. Психометрические тесты и ЭЭГ, которые обычно демонстрируют генерализованные медленные волны и наличие трехфазных волн, обычно применяются для научных целей, но, как правило, не применяются широко в клинической диагностике.
Минимальная или субклиническая печеночная энцефалопатия, которая присутствует у 80% пациентов с циррозом печени, диагностируется исключительно на основании результатов психометрических и нейропсихологических тестов на внимание (например, тест связи чисел, тест «число-буква»), а также исследовании психомоторной функции (например, тест с рифленой доской). Скрининг всех пациентов с циррозом печени, направленный на верификацию минимальной печеночной энцефалопатии, широко не рекомендуется, поскольку диагностические тесты не стандартизированы, а преимущества лечения не определены.
5.5 Гепатопульмональный синдром и портопульмональная гипертензия. ДК гепатопульмонального синдрома являются артериальная гипоксемия с РаО2 <80 мм рт.ст. или альвеолярный артериальный градиент кислорода >15 мм рт.ст., а также данные о шунтировании легочных сосудов при контрастной ЭхоКГ или радиоизотопном сканировании с макроагрегированным альбумином, меченным 99mTc. Портопульмональная гипертензия диагностируется при наличии среднего легочного АД >25 мм рт.ст. при катетеризации правых отделов сердца при условии, что давление заклинивания легочных капилляров составляет <15 мм рт.ст.
