Реципиенты после трансплантации как от посмертного, так и родственного донора могут столкнуться с рядом осложнений, которые возникают в разные сроки после операции (рис. 1). Поражение трансплантата в течение первых 3 сут чаще всего обусловлено либо отсроченной функцией трансплантата, либо тромбозом печеночной артерии.
Рисунок 1. Сроки возникновения дисфункции трансплантата зависят от ее этиологии. Сверхострое отторжение встречается редко (несовместимость АВ0), но происходит в течение первых нескольких часов или дней. Первичная дисфункция, тромбоз сосудов и желчные затеки проявляются на ранних сроках, а острые эпизоды отторжения начинаются после первых 7 суток. Гепатит С может рецидивировать рано, но обычно проявляется через 2-3 недели после трансплантации. Билиарные стриктуры развиваются медленно и, как правило, являются более поздними осложнениями. НПВ — нижняя полая вена
Менее распространенные причины дисфункции трансплантата в этот период включают сверхострое отторжение, тромбоз воротной вены и обструкцию НПВ. Между 3-ми и 14-ми сут дисфункция трансплантата чаще всего связана с острым клеточным отторжением, рецидивирующей инфекцией гепатита С, тромбозом печеночной артерии, желчным затеком или холангитом.
Редкие причины дисфункции в этот период — тромбоз воротной вены, лекарственная гепатотоксичность и функциональный холестаз. От 14 сут до 3 мес наиболее распространенные причины дисфункции трансплантата — отторжение, рецидивирующая инфекция гепатита С, билиарные осложнения, ЦМВ-гепатит и лекарственная гепатотоксичность. Сосудистые тромбозы редко проявляются после первых 3 мес, а рецидив гепатита В (у нелеченых пациентов) обычно возникает в сроки >1 мес.
Наиболее тяжелая форма ранней дисфункции трансплантата — отсроченная функция трансплантата, которая характеризуется острой печеночной недостаточностью (энцефалопатия, асцит, коагулопатия, нестабильная гемодинамика), ↑ уровня печеночных ферментов и развитием СПОН (почечная недостаточность и легочные осложнения).
Первичная дисфункция встречается только у 1% реципиентов после трансплантации печени от живого донора, поскольку трансплантат имплантируется быстро после его изъятия у донора, и у 7-8,5% реципиентов после трансплантации печени от умершего донора. У 20-45% реципиентов развиваются послеоперационные кровотечения, в том числе от 5 до 15% нуждаются в повторной операции для достижения гемостаза. Кровотечения как причина смерти после трансплантации печени уступают только инфекции.
Тромбоз печеночных артерий, осложняющий от 3 до 10% трансплантаций печени у взрослых, — одна из ведущих причин повреждения трансплантата в раннем послеоперационном периоде. Это осложнение проявляется лихорадкой, бактериемией (источник которой — ЖВП) и быстрым ↑ уровня печеночных ферментов.
Предпочтительный скрининговый метод исследования кровотока в печеночной артерии — УЗ-допплерография, за которой следует ангиография. Как правило, для сохранения трансплантата необходима срочная реваскуляризация.
а) Тромбоз воротной вены. Тромбоз портальных вен, который встречается реже, чем тромбоз печеночных артерий, проявляется печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. Для лечения этого осложнения могут быть выполнены эндоваскулярная, рентгенхирургическая тромбэктомия, тромболизис, стентирование или портокавальное шунтирование, но пациенты с тяжелой печеночной дисфункцией должны быть рассмотрены в качестве кандидатов на повторную операцию для реваскуляризации или ретрансплантацию.
Нарушение оттока по печеночным венам может клинически проявляться печеночной дисфункцией, коагулопатией и желтухой или даже гепатомегалией и асцитом. Хроническая обструкция с сохранением функции трансплантата может быть вылечена консервативно с помощью диуретической терапии, рентгенхирургической эндоваскулярной оценки венозного анастомоза, ангиопластики или стентирования, острая обструкция потенциально опасна для трансплантата и жизни и может потребовать срочной ревизии анастомоза.
Осложнения со стороны ЖВП, желчные затеки и стриктуры возникают после 5-30% всех трансплантаций печени, обычно в течение первых 3 мес. Билиарная сцинтиграфия применяется для диагностики больших утечек желчи, холангиография может потребоваться в случаях небольших потерь. Анастомотические билиарные стриктуры очаговые и характерны для холедохоледохостомии или холедохоэнтеростомии, тогда как ишемические стриктуры множественные и диффузные.
У пациентов могут наблюдаться желтуха, холангит или бессимптомное ↑ уровня печеночных ферментов. Стриктуры могут быть осложнены холедохолитиазом. Холангиография — «золотой стандарт» диагностики билиарных стриктур, в качестве лечения выполняются дилатация и стентирование. Хирургическая ревизия проводится пациентам, у которых малоинвазивные процедуры не увенчались успехом, а диффузные ишемические стриктуры могут потребовать ретрансплантации.
Отторжение, которое происходит в 15-30% случаев трансплантации печени, трактуется как острое, если происходит в течение первых 30 сут после операции. Любое острое отторжение, возникающее позже 30 сут, должно вызывать подозрение на субтерапевтические уровни иммуносупрессивных ЛП, лекарственные взаимодействия, влияющие на уровень иммуносупрессантов, или несоблюдение пациентом режима лечения.
У большинства пациентов такие состояния протекают бессимптомно, хотя могут наблюдаться лихорадка, недомогание, боли в животе и нарастание портальной гипертензии с соответствующими клиническими проявлениями. Для постановки диагноза показана биопсия печени. Классические находки — смешанная лимфоцитарная инфильтрация, скопление плазматических клеток, эозинофилов и нейротрофилов, а также деструктивный холангит и эндотелиит (рис. 2).
Рисунок 2. Гистология печени при остром отторжении аллотрансплантата (окраска гематоксилином и эозином). Иммунный воспалительный ответ сосредоточен вокруг портальной триады, типичные признаки включают смешанную клеточную инфильтрацию (эозинофилы, нейтрофилы, плазматические клетки, лимфоциты), лимфоцитарный холангит и эндотелиит
Лечение состоит из пульс-терапии метилпреднизолоном (в/в 1 г ежедневно 1-3 дня) и приема перорального преднизолона. Пациенты, которые не реагируют на лечение ГКС, могут быть рассмотрены как кандидаты для назначения анти-Т-клеточной терапии, такой как иммуноглобулин антитимоцитарный (Тимоглобулин). В некоторых случаях, когда острое отторжение может быть опосредовано В-клетками, может потребоваться плазмаферез и анти-В-клеточное лечение (например, ритуксимаб, 100-375 мг/м2 еженедельно в виде 2 или 3 доз). Потеря трансплантата из-за острого отторжения встречается редко.
Хроническое отторжение аллотрансплантата происходит в 2-3% случаев трансплантации печени. Симптомов в начале может не быть, позже появляется желтуха и/или кожный зуд. Результаты лабораторных исследований показывают ↑ содержание холестатических ферментов печени, таких как ЩФ или γ-глутамилтрансфераза, и билирубина. При биопсии печени выявляются умеренное воспаление, портальный фиброз и потеря внутридольковых и междольковых желчных протоков.
Хроническое отторжение плохо поддается иммуносупрессивной терапии и часто прогрессирует до полного отторжения трансплантата, может потребоваться ретрансплантация, и в конечном счете может привести к смерти.
б) Инфекции. Большинство инфекционных осложнений возникает в течение первых 3 мес после трансплантации (рис. 3). Бактериальные и слизисто-кожные герпетические или кандидозные инфекции доминируют в раннем посттрансплантационном периоде. Другие вирусные инфекции [такие как ЦМВ, ВЭБ, ветряная оспа и аденовирус], пневмоцистная инфекция или грибковые инфекции, как правило, возникают или активируются после первых 30 дней.
Рисунок 3. Сроки течения инфекционных осложнений варьируют в зависимости от вида инфекции. Бактериальные и слизисто-кожные вирусные или кандидозные инфекции возникают рано, а большинство других — в первые 2-3 нед после трансплантации. ЦМВ — цитомегаловирус; ВЭБ — вирус Эпштейна-Барр
Репликация HCV начинается сразу после трансплантации у пациентов, у которых имеется виремия на момент трансплантации, и рецидив гепатита может произойти уже через 7 сут, но чаще всего — через 30 дней. Противовирусные ЛП прямого действия высокоэффективны для лечения рецидивирующей после трансплантации инфекции, вызванной HCV. Современные схемы с применением нуклеотидов/нуклеозидов и Ig по существу устранили рецидивы гепатита В.
У 80-90% взрослых, перенесших трансплантацию печени, есть серологические доказательства ранее перенесенного воздействия ЦМВ. Реципиенты, имеющие положительную серологию на ЦМВ или получившие печень от ЦМВ-положительного донора, подвергаются риску развития ЦМВ-синдрома (гриппоподобного заболевания) или ЦМВ-гепатита. Для диагностики ЦМВ-гепатита требуется биопсия печени (см. рис. ниже). Наибольший риск имеет ЦМВ-негативный реципиент, получающий печень от ЦМВ-позитивного донора (60% риска развития ЦМВ).
Гистология печени при цитомегаловирусном (ЦМВ) гепатите (окраска гематоксилином и эозином). Показаны характерный дольковый воспалительный инфильтрат (слева) и пурпурно-окрашенное внутриклеточное тельце ЦМВ в клетке билиарного эпителия (справа)
Профилактика пероральным валганцикловиром (900 мг перорально ежедневно) в течение первых 90 дней после трансплантации эффективно ↓ риск развития ЦМВ.
в) Иммуносупрессивные препараты. Иммуносупрессивные ЛП назначаются специалистами центра трансплантации печени. Но все врачи должны быть осведомлены о типичных схемах иммуносупрессивной терапии, способах их мониторинга и некоторых распространенных токсических свойствах (табл. 4). Основа большинства поддерживающих иммуносупрессивных схем — ингибитор кальциневрина (циклоспорин и такролимус) или mTOR (сиролимус и эверолимус).
Эти иммунодепрессанты метаболизируются через печеночный фермент CYP3A4, который обеспечивает пути метаболизма 60% назначаемых ЛП. Одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавира, эритромицина, телапревира и боцепревира) с циклоспорином, такролимусом, сиролимусом или эверолимусом ↑ концентрацию последних в плазме крови и ↑ риск токсичности.
Рифампин, фенобарбитал, зверобой и кетоконазол ↑ эффективность CYP3A4, что способствует ↓ концентрации ЛП в плазме крови и ↑ риск отторжения. ГКС имеют неопределенную эффективность при включении в современные иммуносупрессивные схемы.
г) Общие вопросы тактики лечения. Реципиент нуждается в постоянном контроле состояния. Особое внимание должно быть сосредоточено на сердечно-сосудистых факторах риска (АГ, СД, ожирение, дислипидемия, курение сигарет), мониторинге функции почек, лекарственных взаимодействий, коррекции дозы иммунодепрессантов PRN, уточнении состояния костной ткани с помощью костной денситометрии каждые 2 года, а также скрининге и наблюдении за онкологическими заболеваниями.
Пациенты, получающие иммуносупрессивные ЛП, подвергаются долгосрочному риску инфицирования, и лихорадка всегда требует тщательного исключения вирусных, бактериальных, атипичных бактериальных (например, туберкулез) и грибковых инфекций.
Ассоциированное с ВЭБ посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание — редкое, но серьезное осложнение, частота которого составляет 0,9-2,9%. Лихорадка и лимфаденопатия — основные симптомы. Начальное лечение заключается в ↓ доз иммуносупрессивных ЛП, но могут потребоваться и другие методы лечения, включая ритуксимаб или ХТ.
