а) Определение. Цирроз, который может быть конечной стадией любого хронического заболевания печени, представляет собой диффузный процесс, характеризующийся замещением нормальной ткани печени фиброзной соединительной тканью и перестройкой структуры печени с формированием так называемых узлов регенерации (рис. 1). Узлы регенерации лишены нормальной дольковой организации и окружены фиброзной тканью.
Рисунок 1. Нормальная и цирротическая печень: макро- и микропрепараты. А. Макропрепарат нормальной печени с гладкой поверхностью и однородной текстурой. B. Микропрепарат печени: синусоиды печени организованы, сосудистая структура не нарушена. C. Макропрепарат цирротической печени. Печень имеет оранжево-коричневый цвет с неровной поверхностью и узловатой текстурой. D. Микропрепарат цирротической печени: архитектура нарушена, имеются регенераторные узелки, окруженные фиброзной тканью
Процесс перестройки затрагивает всю ткань печени и считается необратимым. Цирроз печени может быть классифицирован клинически по своему статусу как компенсированный или декомпенсированный. Декомпенсированный цирроз определяется наличием асцита, кровотечения из варикозно расширенных вен, энцефалопатии или желтухи, которые являются осложнениями, возникающими в результате основных последствий цирроза: портальной гипертензии и печеночной недостаточности.
б) Эпидемиология. Поскольку у многих пациентов с циррозом печени в течение многих лет может не быть симптомов заболевания до наступления декомпенсации, трудно оценить реальную распространенность и частоту встречаемости цирроза в общей популяции. Распространенность цирроза печени во всем мире оценивается в 100:100 000 человек (диапазон 25-400), но она широко варьирует в зависимости от страны и географического региона.
Цирроз печени является важной причиной заболеваемости и смертности во всем мире и в США. По данным ВОЗ, ежегодно от цирроза печени умирает 800 000 человек. В США на цирроз приходится 32 000 смертей в год, или 10,3:100 000, что делает его 12-й ведущей причиной смерти в целом. Важно отметить, что хронические заболевания печени и цирроз являются шестой ведущей причиной смерти в США у лиц в возрасте 25-44 лет и пятой ведущей причиной у лиц в возрасте 45-64 лет.
Поскольку хронические заболевания печени поражают людей в самые продуктивные годы их жизни, они оказывает значительное влияние на экономику в результате преждевременной смерти, болезней и инвалидности.
Любое хроническое заболевание печени может привести к циррозу (табл. 1). Хронический вирусный гепатит С и алкогольная болезнь печени являются наиболее распространенными причинами цирроза, за которыми следуют неалкогольный стеатогепатит и хронический гепатит В. Другие причины цирроза включают холестатические и аутоиммунные заболевания печени, такие как первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит и метаболические заболевания, такие как гемохроматоз, болезнь Вильсона и дефицит α1-антитрипсина.
Когда все потенциальные причины развития цирроза исследованы и исключены, цирроз считается криптогенным. Многие случаи криптогенного цирроза в настоящее время относят к последствиям неалкогольного стеатогепатита.
в) Патофизиология:
1. Фиброз и цирроз печени. Ключевым патогенетическим признаком, лежащим в основе фиброза и цирроза печени, является активация печеночных звездчатых клеток. Звездчатые клетки печени, известные как клетки Ито или перисинусоидальные клетки, расположены в пространстве Диссе между гепатоцитами и синусоидальными эндотелиальными клетками. В норме звездчатые клетки печени находятся в состоянии покоя и служат основным местом депонирования ретиноидов (витамина А).
В ответ на повреждение звездчатые клетки печени активируются, в результате чего они теряют запасы витамина А, пролиферируют, развивают выраженный шероховатый эндоплазматический ретикулум, начинают секретировать внеклеточный матрикс (коллаген I и III типов, сульфатированные протеогликаны и гликопротеины). Кроме того, они становятся сократительными печеночными миофибробластами.
В отличие от других капилляров, нормальные печеночные синусоиды не имеют базальной мембраны. Сами синусоидальные эндотелиальные клетки содержат большие фенестры (100-200 нм в диаметре), которые позволяют пропускать большие молекулы с молекулярной массой до 250 000 Дальтон. Отложение коллагена в пространстве Диссе, как это происходит при циррозе, приводит к дефенестрации синусоидальных эндотелиальных клеток («капилляризация» синусоидов), тем самым влияя на обмен между плазмой и гепатоцитами и приводя к уменьшению диаметра синусоидов, что еще больше усугубляется сокращением звездчатых клеток.
2. Осложнения цирроза печени. Двумя основными последствиями цирроза являются портальная гипертензия с сопутствующим гипердинамическим типом кровообращения и печеночная недостаточность (рис. 2). Развитие варикозного расширения вен и асцита является прямым следствием портальной гипертензии и гипердинамического типа кровообращения, тогда как желтуха возникает в результате неспособности печени выделять билирубин (то есть печеночной недостаточности). Энцефалопатия является результатом как портальной гипертензии, так и печеночной недостаточности.
Рисунок 2. Осложнения цирроза печени возникают в результате портальной гипертензии или печеночной недостаточности. Варикозное расширение вен и кровотечение из них являются прямым следствием портальной гипертензии. Асцит возникает в результате синусоидальной портальной гипертензии и может осложняться инфекцией (спонтанный бактериальный перитонит) или нарушением функции почек (гепаторенальный синдром). Печеночная энцефалопатия возникает в результате портосистемного шунтирования (то есть портальной гипертензии) и печеночной недостаточности. Желтуха возникает исключительно из-за печеночной недостаточности
Асцит в свою очередь может осложняться инфекцией, такое состояние носит название «спонтанный бактериальный перитонит», также может возникнуть функциональная почечная недостаточность, что называется гепаторенальным синдромом.
2.1 Портальная гипертензия и гипердинамическое состояние кровообращения. При циррозе печени портальная гипертензия является результатом как увеличения сопротивления портальному потоку, так и увеличения притока портальных вен. Начальным механизмом является повышение синусоидального сосудистого сопротивления (рис. 3), которое вторично по отношению к 1) образованию фиброзной ткани и регенераторных узлов (фиксированный компонент), которые теоретически могут быть улучшены антифибротическими средствами и путем устранения основного этиологического процесса, и 2) активной вазоконстрикции (функциональный компонент), которая поддается воздействию вазодилататоров, таких как нитропруссид, и вызвана дефицитом внутрипеченочного оксида азота (NO), а также повышенной активностью вазоконстрикторов.
Рисунок 3. Печеночное синусоидальное давление повышается при циррозе. В нормальной печени (слева) внутрипеченочная сосудистая сеть податлива и градиент печеночного венозного давления, который является мерой синусоидального давления, составляет 5 мм рт.ст. или ниже. В цирротической печени (справа) синусоидальная архитектура нарушена из-за узлов регенерации и фиброза, которые приводят к повышению внутрипеченочного сопротивления, портальной гипертензии, спленомегалии и развитию портосистемных шунтов; градиент печеночного венозного давления >5 мм рт.ст. Осложнения цирроза печени развиваются при увеличении градиента >10-12 мм рт.ст.
На ранних стадиях портальной гипертензии селезенка увеличивается и секвестрирует тромбоциты и другие клетки крови, что приводит к гиперспленизму. Кроме того, сосуды, которые обычно доставляют кровь в портальную систему, начинают образовывать коллатерали и шунты из портальной системы в системный кровоток. Такие портосистемные коллатерали недостаточны для декомпрессии портальной венозной системы, они обеспечивают дополнительное сопротивление портальному потоку.
По мере развития коллатералей увеличение притока портальной крови поддерживает портальную гипертензию. Спланхническая артериальная вазодилатация в свою очередь вторична по отношению к повышенной продукции NO. Таким образом, парадокс портальной гипертензии заключается в том, что дефицит NO во внутрипеченочной сосудистой сети приводит к вазоконстрикции и повышению резистентности, тогда как перепроизводство NO вне печеночных сосудов приводит к вазодилатации и увеличению портального потока крови.
Помимо спланхнической вазодилатации существует системная вазодилатация, которая, вызывая снижение эффективного объема артериальной крови, приводит к активации нейрогуморальных систем (РААС), задержке натрия, увеличению объема плазмы и развитию гипердинамического типа кровообращения. Это поддерживает портальную гипертензию, тем самым приводя к образованию и росту варикозных вен, играя важную роль в развитии других осложнений цирроза.
2.2 Варикозное расширение вен и варикозное кровотечение. Осложнением цирроза печени, непосредственно возникающим в результате портальной гипертензии, является развитие портально-системных коллатералей, наиболее значимыми из которых являются те, которые образуются в результате расширения желудочных вен и образуют варикозные расширения вен желудка. Образование пищеводных коллатералей первоначально зависит от порогового портального давления, клинически установленного градиентом печеночного венозного давления 10-12 мм рт.ст., ниже которого варикозное расширение вен не развивается.
Развитие гипердинамического типа кровообращения приводит к дальнейшему расширению и росту варикозных вен и в конечном итоге к их разрыву и варикозному кровотечению, одному из самых опасных осложнений портальной гипертензии. Давление в варикозно расширенных венах определяет разрыв, напряжение прямо пропорционально диаметру варикозного расширения и давлению внутри варикозно расширенного сосуда и обратно пропорционально толщине стенки варикозного расширения.
2.3 Асцит и гепаторенальный синдром. Асцит представляет собой накопление жидкости в БП, при циррозе печени асцит вторичен по отношению к синусоидальной гипертензии и задержке натрия. Цирроз приводит к синусоидальной гипертензии, блокируя венозный отток из печени анатомически — вследствие фиброза и узлов регенерации и функционально — вследствие повышения постсинусоидального сосудистого тонуса. Подобно образованию варикозно расширенных вен пищевода, для формирования асцита необходим пороговый градиент печеночного венозного давления 12 мм рт.ст.
Кроме того, задержка натрия восполняет внутрисосудистый объем и способствует непрерывному образованию асцита. Задержка натрия является результатом вазодилатации, которая в основном обусловлена увеличением продукции NO, поскольку ингибирование NO в условиях эксперимента на животных способствует увеличению экскреции натрия с мочой, снижает уровень альдостерона в плазме и уменьшает асцит. При прогрессировании цирроза печени и портальной гипертензии вазодилатация становится более выраженной, что приводит к дальнейшей активации РААС и СНС и ведет к дальнейшей задержке натрия (рефрактерный асцит), задержке воды (гипонатриемия) и почечной вазоконстрикции (гепаторенальный синдром).
2.4 Спонтанный бактериальный перитонит. Спонтанный бактериальный перитонит — инфицирование асцитической жидкости, которое возникает при отсутствии перфорации полого органа или внутрибрюшного воспалительного очага, такого как абсцесс, острый панкреатит или холецистит. Бактериальная транслокация, или миграция бактерий из просвета кишечника в брыжеечные ЛУ и другие внекишечные участки, является основным механизмом, вовлеченным в механизм развития спонтанного бактериального перитонита.
Нарушение местной и системной иммунной защиты является основным элементом, способствующим транслокации бактерий в сочетании с шунтированием крови от клеток Купфера печени через портосистемные коллатерали, позволяющим транзиторной бактериемии становиться более продолжительной, тем самым способствуя колонизации асцитической жидкости.
Спонтанный бактериальный перитонит возникает у пациентов со сниженными защитными механизмами асцитической жидкости, такими как низкий уровень комплемента в асцитической жидкости. Другим фактором, способствующим транслокации бактерий при циррозе печени, является избыточный бактериальный рост в кишечнике, обусловленный снижением моторики тонкого кишечника и времени кишечного транзита. Патогенные микроорганизмы, особенно грамотрицательные бактерии, могут вызвать нарушение функции почек через ухудшение гипердинамического типа кровообращения.
2.5 Энцефалопатия. Печеночная энцефалопатия — это дисфункция ГМ, вызванная печеночной недостаточностью, портосистемным шунтированием или сочетанием обоих факторов. Аммиак — токсин, обычно выводимый печенью, играет ключевую роль в ее патогенезе. При циррозе печени аммиак накапливается в системном кровообращении из-за шунтирования крови через портосистемные коллатерали и снижения работы печени (то есть печеночной недостаточности). Присутствие большого количества аммиака в ЦНС повреждает поддерживающие клетки мозга или астроциты и приводит к структурным изменениям, характерным для печеночной энцефалопатии (астроциты Альцгеймера II типа).
Аммиак приводит к усилению регуляции астроцитарных бензодиазепиновых рецепторов периферического типа, наиболее мощных стимуляторов выработки нейростероидов. Нейростероиды являются основными модуляторами ГАМК, что приводит к нарушению работы коры ГМ и печеночной энцефалопатии. Другие токсины, такие как марганец, также накапливаются в ГМ, особенно в бледном шаре, где они приводят к нарушению двигательной функции. В патогенез энцефалопатии могут быть вовлечены и другие, еще не идентифицированные токсины.
2.6 Желтуха. Желтуха при циррозе является отражением неспособности печени выделять билирубин и, следовательно, является результатом печеночной недостаточности. Однако при холестатических заболеваниях, приводящих к циррозу печени (например, первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, синдром исчезающих желчных протоков), желтуха в большей степени обусловлена повреждением ЖВП, чем печеночной недостаточностью. Другие показатели печеночной недостаточности, такие как наличие энцефалопатии или удлинение международного нормализованного соотношения, помогают определить наиболее вероятную причину гипербилирубинемии.
2.7 Сердечно-легочные осложнения. Гипердинамический тип кровообращения в конечном итоге приводит к СН с сохранной ФВ и сниженной периферической утилизацией кислорода, осложнению, которое названо цирротической кардиомиопатией. Вазодилатация на уровне МКК приводит к артериальной гипоксемии, характерной черте гепатопульмонального синдрома. Нормальные легочные капилляры имеют диаметр 8 мкм, и эритроциты (чуть меньше 8 мкм) проходят через них по одной клетке, тем самым облегчая оксигенацию.
При гепатопульмональном синдроме легочные капилляры расширены до 500 мкм, поэтому увеличивается количество эритроцитов, проходящих одновременно через пульмональные капилляры, в результате чего большое количество эритроцитов не насыщается кислородом, что вызывает эквивалент шунта справа налево.
И, наоборот, портопульмональная гипертензия возникает, когда легочное русло подвергается воздействию сосудосуживающих агентов, которые могут вырабатываться в спланхническом кровообращении и обходить метаболизм в печени; результатом этого является обратимая легочная гипертензия. Однако, поскольку длительное действие сосудосуживающих факторов приводит к пролиферации эндотелия, сужению сосудов, тромбозу in situ и облитерации сосудов, возникает необратимая легочная гипертензия.
