Многие системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ), в том числе прогрессирующий системный склероз, РА, СКВ, дерматомиозит и полимиозит, синдром Шегрена и смешанное заболевание соединительной ткани, могут начинаться как ИЗЛ. Установлено, что у 20% пациентов с СЗСТ первоначально может быть установлен диагноз ИЗЛ.
Поэтому у пациентов с ИЗЛ, даже при отсутствии внелегочных проявлений, необходимо предполагать и эти диагнозы. И наоборот, поскольку поражение легких является основной причиной смерти у пациентов с СЗСТ, у них следует тщательно искать ИЗЛ. У больных с СЗСТ могут присутствовать все формы интерстициальной пневмонии.
Естественный ход ИЗЛ, осложняющей СЗСТ, вариабелен, особенно при наличии сопутствующих заболеваний легочных сосудов или непаренхиматозного поражения легких.
а) Прогрессирующий системный склероз. Из всех СЗСТ ИЗЛ чаще всего присутствует при прогрессирующем системном склерозе или системной склеродермии. Легочные симптомы могут опережать симптоматику с кожи/конечностей на несколько лет. У большинства пациентов встречается НСИП, у меньшинства — паттерн обычной интерстициальной пневмонии. Смертность коррелирует с уровнем диффузионной способности легких.
Легочная гипертензия, которая может возникнуть и при отсутствии легочного фиброза, может привести к формированию легочного сердца. У пациентов с хроническим легочным фиброзом повышается риск развития бронхогенной карциномы, обычно представленной бронхоальвеолярной карциномой/аденокарциномой. При ИЗЛ на фоне склеродермии микофенолат (целевая доза — 1500 мг 2 р/сут) обеспечивает такое же физиологическое улучшение и стабилизацию легочной функции, как и циклофосфамид (2,0 мг/кг/сут), но с меньшим количеством побочных эффектов.
Поэтому микофенолат в настоящее время относится к терапии первой линии. В качестве терапии второй линии применяется ритуксимаб (4 цикла по 2 внутривенных инфузии 1000 мг, интервал 2 нед).
В РФ рекомендуется назначение ЛП микофеноловой кислоты после окончания курса лечения циклофосфамидом и при невозможности проводить лечение циклофосфамидом в связи с развитием побочных эффектов/нежеланием пациента. Дозы: микофенолата мофетил — внутрь 600 мг/м2 поверхности тела 2 р/сут, микофеноловая кислота — внутрь 450 мг/м2 поверхности тела 2 р/сут.
Для индукции ремиссии при неэффективности [ГКС + циклофосфамид] и/или другого иммунодепрессанта при прогрессирующем диффузном поражении кожи, явных клинических признаках воспалительной активности (серозит, миозит, интерстициальное поражение легких, рефрактерный синовит и/или теносиновит) рекомендуется применять ГКС для приема внутрь, циклофосфамид и другие иммунодепрессанты совместно с генно-инженерными биологическими ЛП — ритуксимабом. Дозы: ритуксимаб внутривенно — 375 мг/м2 1 р/нед 4 нед/750 мг/м2 поверхности тела 1 р/2 нед.
Повторный курс проводят через 22-24 нед после первого введения ЛП при сохраняющейся высокой активности болезни*.
P.S. * КР «Системный склероз». Союз педиатров России. Утверждены МЗ РФ, 2017.
б) Ревматоидный артрит. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) на фоне РА чаще встречается у мужчин, чем у женщин (3:1). Однако сам РА чаще встречается у женщин, чем у мужчин (2-4:1). Большинство случаев заболевания приходится на 50-60 лет. Легочные симптомы следуют сразу за возникновением артрита в 75% случаев. Поражение легких при РА может принимать различные формы, но чаще всего встречаются бронхоэктазы, бронхиолит, ИИП (рис. 1), плевральный выпот и утолщение плевры.
Рисунок 1. Ревматоидное интерстициальное заболевание легких с паттерном обычной интерстициальной пневмонии. На рентгенограмме органов грудной клетки определяется уменьшение объема легких, диффузные ретикулярные изменения и сотовые структуры, расположенные преимущественно в базальных отделах
В начале заболевания гистологические изменения такие же, как и при ИИП, включая фиброз легких. Основным отличительным признаком является выраженный лимфоцитарный инфильтрат, который может содержать герминативные фолликулы, прилегающие к сосудам и ДП. По мере прогрессирования заболевания инфильтрат уменьшается и замещается фиброзной тканью, появляются сотовые структуры, возможно их сочетание. Другие легочные проявления включают легочные узелки, васкулит, легочную гипертензию и синдром Каплана (прогрессирующий узловой верхнедолевой легочный фиброз у угледобытчиков с РА), но они относительно редки.
Пациенты с паттерном обычной интерстициальной пневмонии при КТВР имеют худший прогноз, чем пациенты с НСИП. Лечение направлено на основное заболевание, но обычно избегают назначения метотрексата, так как одним из его потенциальных токсических эффектов является развитие ИЗЛ.
в) Системная красная волчанка. Изменения в легких, характерные для СКВ, могут быть очень разнообразными. Заболевания плевры и плевральные выпоты (их сочетание) относят к наиболее часто встречаемым осложнениям СКВ. Острый волчаночный пневмонит может маскироваться под острую интерстициальную пневмонию. При этом обнаруживаются обширные затенения по типу «матового стекла», перемежающиеся с участками консолидации легочной ткани.
Также заболевание может манифестировать как диффузное альвеолярное кровоизлияние. Хронические формы ИЗЛ тоже могут наблюдаться. Инфекционный процесс должен быть заподозрен в случае острого течения заболевания у пациентов, получавших системные ГКС и иммуносупрессивную терапию. В редких случаях рестриктивные легочные нарушения могут быть обусловлены слабостью диафрагмы. Это приводит к тому, что на РОГК определяется уменьшение легких, прогрессирующее в дальнейшем.
Эти так называемые «сморщенные легкие» резистентны к системным ГКС и другим иммуносупрессивным ЛП, используемым для лечения СКВ. Другими словами, лечение ИЗЛ идентично лечению СКВ.
г) Дерматомиозит и полимиозит. В отличие от системной склеродермии, картина поражения легких при дерматомиозите и полимиозите более неоднородна. Отмечались обычная интерстициальная пневмония, НСИП и организующаяся пневмония. Большинство пациентов имеют АТл к Jo-1. С течением времени болезнь обычно прогрессирует. У части пациентов встречается синдром, похожий на острую интерстициальную пневмонию с высокой смертностью, несмотря на агрессивные иммуносупрессивные ЛП и высокие дозы системных ГКС.
ИЗЛ может предшествовать мышечным проявлениям на месяцы или годы, а может присоединиться к уже существующим мышечным заболеваниям. Тяжесть мышечного поражения не коррелирует с тяжестью ИЗЛ. Лечение направлено на основное заболевание.
д) Синдром Шегрена. ИЗЛ наблюдается у больных с синдромом Шегрена, особенно у пациентов с первичной формой заболевания. Наиболее часто встречается лимфоцитарная интерстициальная пневмония, но может быть и организующаяся пневмония. В далеко зашедших стадиях заболевания довольно распространены бронхоэктазы и респираторные инфекции, что, вероятно, обусловлено сгущением мокроты. Реакция на системные ГКС или иммуносупрессивную терапию обычно хорошая.
е) Смешанные заболевания соединительной ткани. Этот перекрестный синдром сочетает черты системной склеродермии, СКВ, РА, полимиозита/дерматомиозита. Легочный синдром встречается часто, но протекает преимущественно со стертой клинической картиной и выявляется только при рентгенологическом исследовании. Терапия включает ГКС и другие иммуномодулирующие ЛП для лечения основного заболевания.
ж) Анкилозирующий спондилит. К наиболее распространенным легочным проявлениям анкилозирующего спондилита относят двусторонние верхнедолевые сетчато-узловые инфильтраты с формированием кист в результате паренхимальной деструкции. Эффективной терапии этого апикального фиброзно-буллезного заболевания не существует.
з) Гиперчувствительный пневмонит:
1. Патобиология. Гиперчувствительный (гиперсенситивный) пневмонит, также известный как экзогенный аллергический альвеолит, представляет собой синдром, вызванный повторяющимся вдыханием специфических АГн при контакте с вредными производственными факторами или факторами окружающей среды у сенсибилизированных людей. В течение короткого периода после вдыхания провоцирующего агента у больных развивается неспецифический диффузный пневмонит с воспалительной клеточной инфильтрацией бронхиол, альвеол и интерстиция, иногда с плевральным выпотом.
В подострой и хронической стадиях в интерстиции могут обнаруживаться слабо сформированные, неказеозные, эпителиоидноклеточные гранулемы и мононуклеарный инфильтрат. Гиперчувствительный пневмонит может возникать при соприкосновении с широким спектром ингаляционных АГн. К наиболее распространенным воздействиям относят: «легкое фермера», «легкое птицевода», «легкое любителя попугаев» и «легкое голубевода». Контакт с птичьим АГн может быть неявным и вызван птичьим пометом/птичьими гнездами.
Помимо профессиональной деятельности на развитие заболевания могут повлиять различные хобби («легкое столяра») и способы проведения досуга («легкое любителя парилки и джакузи»).
2. Клинические проявления. Клинические особенности и тяжесть симптомов варьируют в зависимости от частоты и интенсивности воздействия. Индекс клинической настороженности в отношении гиперчувствительного пневмонита должен быть высоким в отношении каждого пациента с впервые возникшим ИЗЛ. Эта настороженность должна основываться на детализации истории взаимодействия с потенциальными агентами или изменений в быту и окружающей обстановке (их сочетании).
Интервал между воздействием АГн и клиническими проявлениями заболевания легких неизвестен, хотя симптомы могут проявляться уже через 4-12 ч после контакта с АГн. В таких случаях обычно возникают лихорадка и озноб. Эти симптомы часто напрямую связаны с выполняемой работой/хобби и могут фактически исчезнуть во время отпуска или в период отсутствия воздействия. Если контакт с этими факторами возобновляется, то симптомы возникают вновь. Однако при хроническом и низкодозном воздействии заболевание может протекать бессимптомно.
У некоторых пациентов с хроническим гиперчувствительным пневмонитом вследствие многолетнего воздействия могут проявляться клинические признаки, сходные с таковыми у больных ИЛФ.
3. Диагностика. При остром гиперчувствительном пневмоните изменения на РОГК могут быть разнообразными — как очаговые участки консолидации, так и диффузные зоны «матового стекла» (рис. 2). При подострых формах могут обнаруживаться мелкоузелковые тени и ретикулярные изменения. При хронической форме преимущественно в верхних отделах легких выявляются диффузные ретикулярные изменениями с участками перестройки легочной ткани по типу «сотового легкого». Результаты РОГК могут быть в норме у 30% пациентов со значительными физиологическими нарушениями функции легких.
Рисунок 2. Рентгенограмма органов грудной клетки (слева) и компьютерная томограмма (справа) одного и того же пациента с гиперчувствительным пневмонитом. Обратите внимание на центрилобулярные узелки и изменения по типу «матового стекла» на компьютерной томограмме
При КТВР визуализируются мелкие центрилобулярные с размытыми контурами очаги «матового стекла» наряду с мозаичностью легочной ткани («воздушные ловушки») в результате сопутствующего бронхиолита, с паренхиматозными изменениями преимущественно в верхних долях (рис. 3). При хроническом течении заболевания признаки легочного фиброза могут быть неотличимы от паттерна обычной интерстициальной пневмонии и ИЛФ (рис. 4).
Рисунок 3. «Воздушные ловушки» в верхней доле и мозаичное распределение у пациента с гиперчувствительным пневмонитом
Рисунок 4. Узелковый и пятнистый фиброз верхней доли у пациента с хроническим гиперчувствительным пневмонитом
Преципитирующие сывороточные АТл подтверждают контакт с раздражителем, но не определяют его роль в возникновении гиперчувствительного пневмонита. Отсутствие АТл не исключает гиперчувствительный пневмонит. В некоторых случаях тщательное обследование жилища и рабочего места пациента специалистом по промышленной гигиене помогает обнаружить скрытые плесневые грибы, споры, Thermoactinomycetes spp, Aureobasidium pullulans и другие преципитирующие агенты.
В тех случаях, когда контакт с этими агентами может быть рассмотрен в качестве причины ИЗЛ, дальнейшие диагностические вмешательства, такие как бронхоальвеолярный лаваж, позволяют выявить значительное увеличение количества Т-лимфоцитов и плазматических клеток. К характерной гистологической триаде при гиперчувствительном пневмоните относят клеточную НСИП, клеточный бронхиолит и гранулематозное воспаление. Однако эта триада наблюдается у не >75% больных. Отличить это заболевание от клеточной НСИП бывает достаточно сложно.
При установленном контакте с соответствующим АГн бронхопровокационные тесты в экспериментальных лабораториях с этим АГн помогают провести ДД между гиперчувствительным пневмонитом и ИЛФ. У пациентов с ДК ИЛФ диагноз может быть изменен на хронический гиперчувствительный пневмонит после тщательного обследования специалистами, хорошо знакомыми с гиперчувствительным пневмонитом.
4. Лечение и прогноз. Детальное обследование должно начинаться с выявления АГн в окружающей пациента среде. Иногда для получения культуральных образцов из потенциальных источников в домашней/рабочей среде требуется специалист по промышленной гигиене. Выявленный АГн должен быть устранен из окружающей среды пациента. Для улучшения состояния больного необходимо предотвратить воздействие идентифицированных АГн и провести терапию системными ГКС (см. табл. 5).
Однако, несмотря на тщательные поиски, у значительного числа больных с верифицированным при легочной биопсии диагнозом гиперчувствительного пневмонита АГн может остаться необнаруженным. Если будет продолжаться воздействие неидентифицируемых АГн и/или увеличиваться время контакта, это может привести к развитию хронического гиперчувствительного пневмонита и необратимого фиброза, не поддающихся лечению. На стадии фиброзирования прогноз и клиническое течение заболевания могут быть аналогичны таковым при ИЛФ.
и) Профессиональные интерстициальные заболевания легких. Профессиональные ИЗЛ характеризуются вдыханием и накоплением в легких пылевых частиц с последующей реакцией легочной ткани, приводящей к фиброзу. К ним относят силикоз (вдыхание диоксида кремния в кристаллической форме или в виде кварца, кристобалита/тридимита; профессии, связанные с пескоструйной обработкой и работой с гранитом), пневмокониоз угольщиков (вдыхание угольной пыли), асбестоз (отложение частиц при добыче, фрезеровании и другой обработке асбеста; при сварке и работе на верфи), бериллиоз (наблюдается у работников аэрокосмической и электронной промышленности) и болезни, обусловленные воздействием тяжелых металлов.
Рентгенографические особенности зависят от инициирующего агента. Прекращение воздействия играет важную роль, но фиброз, как правило, необратим.
к) Лекарственно-индуцированная интерстициальная болезнь легких. Более 300 наименований ЛП, биомолекул и гомеопатических ЛП (см. табл. 2) могут вызвать острое, подострое и хроническое ИЗЛ. По мере появления новых ЛП этот список увеличивается. Клинические и рентгенологические проявления весьма разнообразны. Например, известные синдромы включают хроническую нитрофурантоин-индуцированную ИЗЛ, которая маскируется под ИЛФ (смертельна в ~8% случаев); гранулематозный метотрексат-индуцированный пневмонит (<5%); саркоидоподобную гранулематозную ИЗЛ, вызванную IFN-a и ФНО-модулирующими агентами.
Также могут встречаться неспецифические двусторонние альвеолярные и интерстициальные воспалительные и фиброзные изменения, вызванные блеомицином, иммуномодулирующими агентами, другими ХТ-ЛП. В некоторых случаях может развиваться острое и хроническое амиодароновое легкое, характеризующееся альвеолярными и интерстициальными изменениями и узелковыми уплотнениями. Большинство видов ЛП-индуцированной ИЗЛ обратимо при условии выявления на ранней стадии и прекращения приема соответствующего ЛП. Пациентам с функциональными нарушениями средней/тяжелой степени в дополнение к прекращению приема ЛП, вызвавшего осложнение, показан прием ГКС (см. табл. 5).
Видео изменения на КТ при интерстициальной пневмонии
