Фолликулярная лимфома происходит из В-клеток зародышевого центра. Отличительным признаком фолликулярных лимфом является транслокация t(14;18) (q32;q21), которая происходит на ранней стадии развития В-клеток, в результате ошибки в VDJ-рекомбинации [генные сегменты variable (V), diversity (D) joining (J)]. Фолликулярная лимфома является наиболее распространенной из индолентных лимфом или лимфом низкой степени злокачественности в США.
Фолликулярную лимфому подразделяют на три цитологических типа в зависимости от доли крупных трансформированных клеток (центробластов).
У пациентов с фолликулярной лимфомой часто не наблюдается каких-либо симптомов. Наиболее частая жалоба со стороны пациентов — безболезненная лимфаденопатия. У некоторых пациентов наблюдаются кашель или одышка, связанные с поражением легких/средостения или плевральными выпотами. У других пациентов наблюдаются такие симптомы, как боли в животе или ощущение переполнения желудка, что связано с вовлечением ЛУ поддиафрагмального пространства или селезенки.
У небольшой части пациентов наблюдаются системные симптомы в виде повышения температуры тела, повышенного потоотделения по ночам или потери МТ.
Клиническое поведение и лечение фолликулярной лимфомы 1-го и 2-го типа аналогичны и описаны в настоящем разделе. Некоторые фолликулярные лимфомы 3-го типа имеют более агрессивное клиническое течение, и их лечение осуществляют аналогично диффузной В-крупноклеточной лимфоме (см. далее). Различие между типом 3а (индолентное течение) и 3b (агрессивное течение) основано на наличии или отсутствии пластов центробластов, хотя единства в трактовке данного показателя у патологов нет.
а) Лечение:
1. Выжидательная тактика. У пациентов, у которых не наблюдается каких-либо симптомов (особенно у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями), часто придерживаются принципа выжидательной тактики. Результаты проспективных исследований свидетельствуют о том, что этот подход не влияет на показатели общей выживаемости. Иногда пациента можно наблюдать в течение длительного времени, прежде чем ему потребуется лечение.
Однако в силу разработки ряда новых активных лекарственных средств, улучшающих показатели выживаемости среди пациентов с фолликулярной лимфомой, возникли сомнения относительно того, что выжидательную тактику все еще можно считать приемлемой альтернативой. Кроме того, в последних методических рекомендациях, составленных различными организациями, отсутствует единое мнение относительно данного подхода, но в целом его можно придерживаться у отдельных пациентов с фолликулярной лимфомой низкой степени злокачественности при отсутствии симптомов, поражений, представляющих опасность, а также у пациентов, стремящихся как можно дольше отсрочить начало терапии.
2. Локализованное заболевание. Приблизительно у 5-15% больных на момент постановки диагноза заболевание носит локализованный характер (стадия I или минимальная стадия II). Эти лимфомы часто лечат с помощью облучения вовлеченных полей, и в большинстве работ сообщается о 10-летней безрецидивной выживаемости у 50% пациентов, а уровень общей выживаемости составляет 60-70%. В ряде ретроспективных исследований сообщается о более успешных результатах при использовании химиотерапии в комбинации с ритуксимабом и с лучевой терапией.
3. Распространенные стадии заболевания. У большинства пациентов с фолликулярной лимфомой на момент постановки диагноза заболевание носит диссеминированный характер. Использование ритуксимаба способствовало улучшению медианы выживаемости среди этих больных, которая в настоящее время составляет 10-20 лет. Опубликованы случаи спонтанной регрессии заболевания. У 30-50% наблюдается трансформация в более злокачественное заболевание, как правило, в диффузную В-крупноклеточную лимфому. Эта трансформация часто сопряжена с появлением новых системных симптомов и быстро прогрессирующей лимфаденопатии, агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом.
Большинству пациентов с фолликулярной лимфомой в конечном итоге требуется лечение из-за системных симптомов, симптоматической или прогрессирующей лимфаденопатии, спленомегалии, выпотов или цитопении. У пожилых больных, тех, кто плохо подходит для режимов интенсивной химиотерапии, и тех, кто хочет избежать побочных эффектов химиотерапии, монотерапия ритуксимабом (375 мг/м2 в/в, еженедельно в течение 4 нед подряд) обеспечивает достижение объективного ответа >50% случаев.
Средняя продолжительность ответа составляет ~1-2 года среди пациентов, которые не получают дополнительной терапии, но можно добиться продления ответа, продолжая прием ритуксимаба 1 раз в 2-3 мес или повторяя первые 4 дозы каждые 6 мес. При комбинировании ритуксимаба со стандартными режимами химиотерапии (см. табл. 10) или с леналидомидом наблюдаются более высокие показатели частоты ответа, продолжительности ответа и выживаемости по сравнению с режимом, включающим только химиотерапию. Назначение ритуксимаба в качестве поддерживающей терапии применяется достаточно широко и способствует увеличению продолжительности ремиссии.
В качестве альтернативы можно рассмотреть обинутузумаб, который обеспечивает более продолжительную выживаемость без прогрессирования, но в силу того, что он сопровождается большим количеством побочных эффектов, он не способствует улучшению общей выживаемости.
4. Терапия «спасения». Большинство пациентов демонстрируют ответ на первую линию химиотерапии. Однако у большинства больных с запущенной стадией фолликулярной лимфомы наблюдается прогрессирование заболевания. Пациенты с рецидивом обычно демонстрируют ответ на последующие линии терапии, иногда на основе тех же ЛС, однако с каждой последующей линией терапии продолжительность ответа сокращается. В случае наличия у пациента резистентности к ритуксимабу комбинированная терапия на основе обинутузумаба и бендамустина предпочтительнее монотерапии бендамустином.
Некоторые больные демонстрируют ответ на радиоактивно меченные АТл (тозитумомаб или ибритумомаб). Лучевая терапия также может быть эффективна у пациентов с локализованным заболеванием, которое сопровождается наличием симптомов.
Продолжительные ремиссии могут быть достигнуты с помощью аутотрансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Аллотрансплантация гемопоэтических стволовых клеток позволяет вылечить некоторых пациентов с рецидивом фолликулярной лимфомы, но данная процедура более токсична, нежели аутологичная трансплантация. Маловероятно, что иммунотерапия с помощью ингибиторов иммунных контрольных точек будет применяться на начальных этапах лечения фолликулярных лимфом, но этот метод может представлять больший интерес для агрессивных форм этого заболевания.
CAR-T-клеточная терапия (терапия с помощью Т-клеток с химерным антигенным рецептором) демонстрирует многообещающие результаты при использовании в качестве терапии «спасения» у пациентов с рецидивирующими или рефрактерными В-клеточными лимфомами.
