Эрлихии размножаются исключительно в вакуолях эукариотической клетки хозяина, в которых они образуют скопления — морулы. Вакуоли образуются из фагосом и помогают микроорганизму избежать лизосомального расщепления. В организме человека эрлихии паразитируют в моноцитах (Е. chaffeensis, Е. canis, N. sennetsu) и полиморфноядерных нейтрофилах (A. phagocytophilum, Е. ewingii).
Эрлихиозом заражаются через укусы клещей, при попадании нематод в ЖКТ при употреблении зараженной воды или пищи (рыба, моллюски), а также вследствие филяриоза.
а) Американский моноцитарный эрлихиоз человека (Ehrlichia chaffeensis):
1. Эпидемиология. Моноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ) вызывает патогенный микроорганизм Е. chaffeensis. Этот микроорганизм был выделен и идентифицирован с помощью ПЦР-метода в США (в юго-восточных, южных центральных, среднеатлантических штатах и Калифорнии) (табл. 3).
В США переносчик заболевания — клещ A. americanum (клещ «одинокая звезда»); основной резервуар среди млекопитающих животных — белохвостый олень. Клещи, не достигшие половой зрелости, инфицируются во время кровососания животных с устойчивой бактериемией (резервуаров). Характерна трансфазовая передача Е. chaffeensis в организме клеща, инфицирование нового хозяина (оленя или человека) происходит в период очередного кровососания.
Эпидемиология заболевания соответствует ареалу обитания и периодам активности клеща: большая часть случаев регистрируется в южных регионах США в сельской местности в период с апреля по сентябрь. В высокоэндемичных регионах заболеваемость достигает 100:100 000 населения. Тяжесть течения зависит от возраста, чем объясняются низкие показатели заболеваемости среди детей. Чаще заболевают мужчины — соотношение 4:1.
Первый случай современного эрлихиоза зарегистрирован в США в 1987 г. Пациент скончался от лихорадочного заболевания, предположительно развившегося после укуса клеща в штате Арканзас, не отреагировав на лечение хлорамфениколом. У пациента выявлено несколько противоречивых диагностических маркеров; при исследовании мазка периферической крови обнаружены морулы в полиморфноядерных клетках, также определены АТл к Ehrlichia canis — микроорганизму, патогенному для собак, но не для человека.
Затем у больного предполагалась инфекция, вызванная Ehrlichia chaffeensis, но этот возбудитель инфицирует моноциты, но не полиморфноядерные клетки. Был рассмотрен диагноз инфекции, вызванной Anaplasma phagocytophilum (гранулоцитарный эрлихиоз человека), но клещ-переносчик этого заболевания в штате Арканзас не встречается.
Сегодня в качестве наиболее вероятного диагноза представляется инфекция Ehrlichia ewingii; этот микроорганизм передается с укусом клеща Amblyomma americanum, распространенного в штате Арканзас, инфицирует полиморфноядерные клетки и имеет перекрестно реагирующие АГн с Е. canis, обычно поражает иммунокомпрометированных лиц. Приведенный клинический случай иллюстрирует прогресс в изучении эрлихиозов и трудности этиологической верификации атипично протекающей инфекции, особенно на основании изолированных данных серологических методов.
Все виды Ehrlichia spp., патогенные для человека, за исключением Е. ewingii, можно культивировать. Эрлихии были переклассифицированы в 4 рода на основании филогенетического анализа гена 16S рибосомальной РНК. Два из них Ehrlichia и Anaplasma (A. phagocytophilum — возбудитель ГЭЧ, прежнее название — Ehrlichia phagocytophila) ассоциированы с клещами.
Род Neorickettsia, включая вид Neorickettsia sennetsu (прежнее название — Rickettsia sennetsu, более позднее — Ehrlichia sennetsu), ассоциирован с гельминтами. Четвертый — Wolbachia pipientis, бактерии, ассоциированные с членистоногими (насекомыми, ракообразными и клещами), а также паразитическими червями (преимущественно филяриями). Все эти микроорганизмы вызывают продукцию перекрестно реагирующих АТл.
2. Клинические проявления. Продолжительность периода инкубации после укуса клеща в 80% случаев составляет 7-10 сут. У пациентов развиваются лихорадка, головная боль, общее недомогание, тошнота и отсутствие аппетита. Без лечения состояние пациентов ухудшается, и может требоваться лечение в ОРИТ. Часто отмечается поражение ЖКТ, проявляющееся тошнотой, рвотой, диареей и болями в животе.
Признаки вовлечения ЦНС варьируют от спутанности сознания до комы. Экзантема наблюдается в 1/3 случаев, лимфаденопатия — у 1/4 пациентов. При тяжелых формах заболевания возможно развитие сепсиса и СПОН.
В гемограмме отмечается лейкопения, обусловленная лимфо- и нейтропенией. Также часто выявляют тромбоцитопению; анемия может развиваться в более поздние сроки. В тяжелых случаях наблюдаются коагуляционные нарушения. Органные поражения маркируют повышенные значения сывороточных ферментов, включая ACT, АЛТ, ЛДГ, а также уровень креатинина.
При исследовании ЦСЖ у пациентов с неврологической симптоматикой выявляют плеоцитоз и повышенные уровни белка. Клетки могут быть представлены моноцитами или полиморфноядерными лейкоцитами. Хотя прогноз зависит от времени старта АБТ, уровень летальности остается достаточно высоким — 2,5%. Заболевание тяжелее протекает у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией. В одном исследовании серии случаев из 13 заболевших умерли 6 пациентов.
3. Диагностика. МЭЧ следует предполагать у пациентов с лихорадкой неясного генеза и укусом клеща в анамнезе. Клиническая картина МЭЧ напоминает таковую при ПЛСГ, но реже наблюдается экзантема. На более поздних стадиях заболевание может быть ошибочно расценено в качестве инфекции, сопровождающейся развитием тяжелого сепсиса.
Лейкопения в сочетании с тромбоцитопенией и повышенными уровнями печеночных ферментов помогает в установлении правильного диагноза. При исследовании мазков периферической крови и ЦСЖ могут выявляться характерные морулы. Лечение должно быть начато незамедлительно во всех подозрительных случаях. Диагноз может быть подтвержден методом бактериологического посева в специализированных лабораториях с использованием клеточной линии собак DH82.
Также применяется ПЦР-диагностика: информативно использование подтверждающего ПЦР-теста с вторым целевым геном. В большинстве случаев диагноз подтверждается серологически при выявлении в динамике 4-кратного увеличения титров АТл или сероконверсии. Референтная методика — РИФ. Диагностический титр = 25. Характерно появление перекрестно реагирующих АТл с другими видами Ehrlichia, а также A. phagocytophilum. Для уточнения может быть использован иммуноблотинг.
4. Лечение. Доксициклин (100 мг 2 р/сут для взрослых) - ЛП выбора для лечения эрлихиоза. Оптимальная продолжительность курса не установлена, согласно действующим рекомендациям необходимо продолжать лечение в течение 3 сут после нормализации ТТ и до явных признаков клинического улучшения (минимум в течение 5-7 сут). При тяжелых и осложненных формах заболевания могут требоваться более продолжительные курсы терапии.
Поскольку АБ тетрациклинового ряда противопоказаны во время беременности, на ограниченном числе беременных с подтвержденным МЭЧ продемонстрирована эффективность рифампицина.
б) Гранулоцитарный эрлихиоз человека (Anaplasma phagocytophilum):
1. Эпидемиология. Первый случай инфекции A. phagocytophilum у человека зарегистрирован в 1990 г. Заболевание выявляется в Америке, Азии и Европе (рис. ниже). Инфекция передается клещами Ixodes scapularis (восточные регионы Северной Америки), Ixodes pacificus (западные регионы Северной Америки), Ixodes ricinus (Европа) и Ixodes persulcatus (Азия), которые также считаются переносчиками болезни Лайма; поэтому у заболеваний сходная эпидемиология. Возможна коинфекция. Сезонность соответствует периодам активности нимф клещей с пиками весной и осенью.
География распространение эрлихиозов
Трансовариальная передача для Ehrlichia не характерна, клещи инфицируются во время кровососания мелких млекопитающих с бактериемией. Олени — основные хозяева клещей и резервуар инфекции. В высокоэндемичных районах показатели заболеваемости достигают 50:100 000 населения в год. Чаще болеют пожилые пациенты; мужчины инфицируются чаще, чем женщины (соотношение полов 3:1).
2. Клинические проявления. Инкубационный период — 7-10 сут, 80% пациентов указывают на укус клеща в анамнезе. Во многих случаях для инфекции характерно бессимптомное или легкое течение, диагностические процедуры не требуются. Заболевание часто начинается остро, типичны лихорадка, головные боли, недомогание и миалгии, которые могут быть достаточно интенсивными. Сыпь выявляется в <10% случаев.
Может наблюдаться вовлечение внутренних органов, включая симптоматику со стороны ЖКТ (тошнота, рвота и диарея). Неврологические нарушения включают спутанность сознания, менингиты и менингоэнцефалиты.
Течение болезни в большинстве случаев благоприятное даже при отсутствии этиотропной терапии, но у некоторых пациентов заболевание может прогрессировать с развитием ИТШ. Сопутствующая патология повышает риск неблагоприятных исходов. Большинство летальных исходов — следствие индуцированной анаплазмами иммуносупрессии: у пациентов могут развиваться инвазивный аспергиллез, кандидоз, криптококкоз и герпетический эзофагит.
3. Диагностика. Характерно сочетание тромбоцитопении и лейкопении (лимфопении или нейтропении). Часто наблюдается повышение сывороточной концентрации трансаминаз. Диагноз устанавливают на основании выявления морул внутри полиморфноядерных лейкоцитов по результатам исследования мазков периферической крови. Выделение культуры бактерий из крови возможно при использовании соответствующей клеточной линии (HL-60); ПЦР информативна так же, как и при МЭЧ. В большинстве случаев диагноз устанавливают на основании результатов ИФА, которые сопоставимы с таковым при диагностике МЭЧ.
4. Лечение. Лечение проводится аналогично МЭЧ, за исключением того, что A. phagocytophilum in vitro чувствительны к фторхинолонам. Но эффективность применения этого класса АБ у человека не исследована.
в) Гранулоцитарный эрлихиоз собак (Ehrlichia ewingii). Возбудитель гранулоцитарного эрлихиоза собак, впервые выявленный в США в 1972 г., — бактерия Е. ewingii. Микроорганизм идентифицирован МАНК и секвенированием гена 16S рибосомальной РНК. Переносчик Е. ewingii — клещ A. americanum, который также служит переносчиком Е. chaffeensis. Из 60 случаев эрлихиоза, выявленных в штате Миссури в 1999 г., 4 случая были вызваны бактерией Е. ewingii. За весь последующий период CDC были зарегистрированы еще 4 случая эрлихиоза.
Заболевание распространено среди иммунокомпрометированных лиц, включая ВИЧ-инфицированных и пациентов, получающих иммуносупрессивные ЛП. У больных, указавших на укус клеща, наблюдали лихорадку, тромбоцитопению, лейкопению и другие симптомы, в том числе менингит. В мазках периферической крови могут выявляться морулы в полиморфноядерных лейкоцитах. В описанных случаях течение было благоприятным; у пациентов наблюдался быстрый терапевтический ответ на доксициклин.
Возможно выявление АТл к Е. chaffeensis, также подтверждена информативность ПЦР-исследования крови. Диагноз следует рассмотреть при подозрении на эрлихиоз у пациентов с иммунодефицитными состояниями и фактом присасывания клеща A. americanum.
г) Моноцитарный эрлихиоз собак (Ehrlichia canis). Моноцитарный эрлихиоз собак впервые выявлен в Алжире в 1930-х гг. Возбудитель Е. canis передается собачьим клещом R. sanguineus. Этот клещ встречается повсеместно, особенно распространен в регионах с умеренным и жарким климатом. В 1996 г. выявлен единичный случай заражения с бессимптомным течением инфекции у мужчины из Венесуэлы — владельца инфицированной собаки. В последнее время сообщалось о случаях заболевания людей в Южной Америке.
д) Ehrlichia muris — подобный патоген. В период с 2009 г. в штатах Висконсин и Миннесота выявлено >50 случаев заболевания эрлихиозом, вызванных возбудителем из рода Ehrlichia, генетически близкородственным Е. muris. Культура этих бактерий в данном регионе выделена из клещей Ixodes scapularis. У пациентов наблюдаются лихорадка, головная боль, миалгии, лимфопения, тромбоцитопения и повышение трансаминаз. Выздоровление наступает при лечении доксициклином.
е) Возбудитель Candidates Neoehrlichia mikurensis. Возбудитель Candidates Neoehrlichia mikurensis, передаваемый иксодовыми клещами, выявлен ПЦР-методом при исследовании образцов крови у лихорадящих пациентов с иммунодефицитными состояниями в Европе и Китае.
ж) Виды возбудителей рода Wolbachia. Бактерии рода Wolbachia относятся к эндосимбионтам членистоногих и нематод. Изначально Wolbachia известны, как бактерии, населяющие филярий, впоследствии установлено, что они могут вызывать заболевания и у человека. Эти бактерии могут влиять на фертильность своих хозяев. Эрадикация вольбахий у филярий ведет к бесплодию и прекращению распространения микрофилярий. Этот эффект продемонстрирован в ходе лечения доксициклином пациентов с онхоцеркозом.
Доксициклин воздействует на вольбахии и фертильность червей, но не на их организм. При этом наблюдалось улучшение состояния пациентов. В 2001 г. показано, что нежелательные реакции, наблюдаемые после лечения лимфатического филяриоза, могут быть обусловлены высвобождением вольбахий из погибших червей. Некоторые авторы полагают, что эрадикация вольбахий до проведения противогельминтной терапии может предупредить развитие указанных реакций.
По какой-то причине черви Loa loa не считаются носителями вольбахий, а геном вольбахий, встроенный в геном червя рода Brugia malayi, обеспечивает ему устойчивость к проводимой терапии.
