Актиномикоз — редко встречающееся инфекционное заболевание бактериальной этиологии с подострым и хроническим течением, которое сопровождается развитием гнойного и гранулематозного воспаления. Заболевание характеризуется формированием отдельных очагов припухлости с последующим нагноением, образованием абсцессов, фиброза тканей и свищевых ходов. Инфекция распространяется на прилегающие ткани, при этом зачастую формируются свищевые ходы, через которые выделяются характерные, но не патогномоничные «серные гранулы».
Наиболее частая локализация инфекции — область лица и шеи, хотя поражаться могут любые органы и участки тела, включая ГК, БП и ОМТ, а также ЦНС. Хоть и редко, но наблюдаются случаи поражения опорно-двигательного аппарата, кожных покровов, а также генерализации инфекции. В некоторых случаях клинические проявления актиномикоза неотличимы от таковых при других заболеваниях, в частности при ЗНО.
а) Этиология. В роли основных патогенных микроорганизмов выступают бактерии, относящиеся к родам Actinomyces, Propionibacterium и Bifidobacterium. Но в 98-99% случаев актиномикоз обусловлен неспорообразующими анаэробными или микроаэрофильными бактериями видов, принадлежащих к роду Actinomyces, семейству Actinomycetaceae, порядку Actinomycetales.
Из 30 видов Actinomyces spp. 8 могут вызывать патологию у человека: облигатные анаэробы A. israelii, A. gerencseriae (прежнее наименование — серотип II A. israelii), A. odontolyticus, A. naeslundii, A. meyeri, A. viscosus, A. pyogenes, A. georgiae. A. israelii относятся к наиболее распространенным микроорганизмам, вызывающим заболевания у человека.
Бактерии Р. propionicum (прежнее наименование — Arachnia propionica) и В. dentium (прежнее наименование — A. eriksonii) также обусловливают развитие инфекций с идентичной клинической картиной. Микроорганизмы представляют собой нитевидные ветвящиеся грамположительные плеоморфные неспорообразующие некислотоустойчивые анаэробные или микроаэрофильные палочки.
Актиномицеты — прихотливые бактерии: для их роста необходимы обогащенные питательные среды; содержание СО2 6-10% может способствовать их росту, который занимает до 2-3 нед после посева. Большинство актиномикозов носят полимикробный характер; в их патогенезе принимают участие иные аэробные и анаэробные бактерии. Наиболее распространенные коизоляты зависят от очага инфекции; к ним относятся Actinobacillus actinomycetemcomitans, Aggregatibacter aphrophilus, Eikenella corrodens, Bacteroides, Fusobacterium, Capnocytophaga, аэробные и анаэробные стрептококки, Staphylococcus, Enterobacteriaceae.
б) Эпидемиология. Actinomyces spp. относятся к эндогенной микрофлоре слизистой оболочки ротовой полости, нижних отделов ЖКТ, бронхов и женских половых путей. До сих пор не было зарегистрировано внешних резервуаров инфекции в окружающей среде (почва, солома), а также случаев передачи патогенных актиномицетов от человека к человеку. Хотя инфекция может развиваться во всех возрастных группах, она редко наблюдается у детей и пациентов >60 лет. В большинстве случаев заболевают лица средних лет.
В большинстве серий наблюдений сообщается о соотношении инфицированных мужчин и женщин 3:1. Это объясняется высокой распространенностью неудовлетворительной гигиены и травматизации ротовой полости среди мужчин. Заболеваемость в США находится на уровне <100 случаев в год. Но из-за прихотливости микроорганизма многие случаи болезни не диагностируются, а истинная заболеваемость, вероятно, намного выше.
в) Патофизиология. Actinomyces spp. — малопатогенные микроорганизмы, для развития заболевания обязательно нарушение барьеров слизистой оболочки. Актиномикоз обычно развивается у лиц с сохранным иммунитетом, но он возможен и при ухудшении защитных иммунных функций. К факторам риска относятся прием кортикостероидов, бисфосфонатов, лейкозы с назначением XT, ВИЧ-инфекция, алкоголизм, трансплантация легких и почек, а также локальные поражения тканей вследствие травм, недавних операций или лучевой терапии.
Оральная и шейно-лицевая формы чаще всего связаны с кариесом и удалением зубов, гингивитом и травмой десен, инфекцией растущих постоянных зубов, хроническим тонзиллитом, отитом или мастоидитом, СД, иммуносупрессией, иммунодефицитом, недостаточностью питания и ЗНО. Легочные инфекции обычно развиваются после аспирации секрета ротоглотки или ЖКТ; они типичны для пациентов с сопутствующими болезнями легких (эмфизема, хронический бронхит, бронхоэктатическая болезнь).
Желудочно-кишечные инфекции обычно связаны с утратой целостности слизистой оболочки (операции, травмы, инородные тела, перфорация аппендикса или дивертикулит, опухоли, экстренные вмешательства на толстом кишечнике). Длительное применение (>2 лет) ВМС ↑ риск развития актиномикоза женских половых органов.
Другие виды бактерий, которые считаются частыми копатогенами для Actinomyces spp., могут помогать распространять инфекцию, ухудшая иммунную защиту организма-хозяина и снижая концентрацию кислорода в тканях. Как только микроорганизм стабилизировался на местном уровне, он может начинать постепенное проникновение в окружающие ткани. Для инфекции характерна тенденция к распространению с игнорированием анатомических барьеров (фасциальных плоскостей, лимфатических каналов). В итоге развивается хроническая гнойная инфекция с образованием уплотнений (обычно со свищевыми ходами и фиброзом, особенно при поражении ОМТ и БП).
Фиброзные стенки образований до нагноения имеют «деревянистую» плотность, и их можно спутать со ЗНО. Гематогенное распространение может быть фульминантным, но встречается редко.
Actinomyces spp. растут в микро- или макроскопических скоплениях переплетенных нитей, окруженных нейтрофилами. Иногда в поражениях обнаруживают плазматические клетки и многоядерные гигантские клетки, а также крупные макрофаги с пенистой цитоплазмой вокруг центров нагноения. Если эти скопления видны, то имеют бледно-желтый цвет и выходят по свищевым ходам; их называют «серные гранулы» (ранее они были известны как друзы). Эти гранулы (диаметром 1-2 мм) состоят из агрегатов микроорганизмов и фосфата кальция.
Гранулы окружает центральная гнойная «сумка». В их центрах отмечается базофильное окрашивание, а эозинофильные лучи оканчиваются грушевидными «булавами». В одной «сумке» может содержаться 1-6 гранул, а в поражении может находиться до 50 «сумок». Также отмечаются и многоядерные гигантские клетки.
г) Клинические проявления. Врачи должны помнить о типичных клинических проявлениях актиномикоза: шейно-лицевая форма при очаге инфекции в зубе, тазовая форма у женщин с ВМС, легочная форма у курильщиков с неудовлетворительной гигиеной зубов.
1. Шейно-лицевая форма. Шейно-лицевая форма является наиболее распространенным проявлением актиномикоза (рис. 1). Обычно она имеет одонтогенное происхождение, проявляясь хронической или подострой, безболезненной или болезненной, медленно прогрессирующей отечностью или объемным образованием с поражением подчелюстной или околочелюстной области. Также могут поражаться подбородочная и позадичелюстная ямки, височно-нижнечелюстной сустав, щеки, подбородок и верхняя челюсть. Отечность может характеризоваться «деревянистой» плотностью, обусловленной фиброзом тканей.
Рисунок 1. Актиномикоз нижней челюсти, наблюдавшийся в многопрофильной больнице Леттермана (Сан-Франциско, штат Калифорния, США) у сержанта, проткнувшего дно ротовой полости зубочисткой
В зависимости от состава сопутствующей синергичной микробиоты течение актиномикоза может быть острым, подострым или хроническим.
При коинфекции, обусловленной Staphylococcus aureus или β-гемолитическими стрептококками, первичным проявлением может быть острый болезненный абсцесс или флегмона. Боль и тризм могут быть непропорциональны тяжести имеющегося воспаления. Хроническая форма заболевания встречается наиболее часто; она проявляется безболезненной инфильтрацией, уплотнениями синеватого или красноватого цвета, которые обычно прогрессируют с образованием множественных абсцессов и свищевых ходов, через которые отходит гной (в 25% случаев содержащий «серные гранулы»). Могут наблюдаться периапикальная инфекция, тризм, одышка, дисфагия, лихорадка, боль и лейкоцитоз.
Инфекция может распространяться на сонную артерию, язык, околоносовые пазухи, ухо, сосцевидный отросток, глазницу, слюнные железы, глотку, жевательные мышцы, ЩЖ, гортань, трахею или ГК. Может отмечаться распространение инфекции в кости (наиболее часто — в нижнюю челюсть) со смежных мягких тканей, что приводит к развитию периостита или остеомиелита. Инфицирование ШОП или костей черепа может обусловить формирование субдуральной эмпиемы и попадание инфекции в ЦНС. ДД включает туберкулез (скрофула), грибковые инфекции, нокардиоз, инфекции, вызываемые иными гноеродными микроорганизмами, и новообразования.
2. Грудная форма. Грудная форма актиномикоза — медленно прогрессирующий процесс с поражением паренхимы легких и плевральных полостей. Данная форма встречается в 15-30% случаев актиномикоза и обусловлена аспирацией инфицированного материала из ротоглотки, а также (в редких случаях) после перфорации пищевода, путем распространения в средостение из тканей шеи, распространения из очага в БП или гематогенной диссеминации в легкие.
Инфекция может распространяться из легочного очага через междолевые щели легких, поражая плевру и грудную стенку, с последующим образованием свищей с отделяемым, содержащим «серные гранулы» (рис. 2). Также в редких случаях могут поражаться средостение, эндокард и перикард. Эпизодически гранулы можно обнаружить в мокроте. Частота данного осложнения, а также деструкции грудных позвонков и смежных ребер ↓ в эру АБ.
Рисунок 2. Компьютерная томограмма грудной клетки у 43-летней женщины с легочным актиномикозом. А. Отмечается уплотнение легкого с утолщением плевры в области, прилегающей к патологии паренхимы. В. Распространение абсцесса в левую молочнуюжелезу, а книзу — в реберно-диафрагмальную борозду, забрюшинное пространство и латеральные отделы брюшной стенки (стрелка)
Жалобы пациентов с грудным актиномикозом носят неспецифический характер. Наиболее часто отмечают боль в ГК, продуктивный кашель, одышку, потерю МТ и лихорадку. Относительно распространены такие изменения в ОАК, как анемия, умеренный лейкоцитоз и ↑ СОЭ. Зачастую в анамнезе имеется сопутствующее заболевание легких, а на ранних стадиях инфекции пациенты редко обращаются за МП. Поражение легких подразумевает формирование объемного образования или пневмонита; симптомы могут напоминать туберкулез, особенно при образовании полостей, или бластомикоз, при котором может отмечаться деструкция задних отделов ребер, но свищи при этом формируются редко.
Грудную форму актиномикоза также можно спутать с нокардиозом, аспергилломой, бронхогенным раком, криптококкозом, аспирационной пневмонией и лимфомами. Нередко развиваются утолщение плевры, плевральный выпот и эмфизема легких.
3. Брюшная форма. Брюшная форма актиномикоза встречается в 20% случаев актиномикоза. Она представляет собой хронический локализованный воспалительный процесс, который может развиваться спустя недели, месяцы или годы после нарушения целостности слизистой оболочки ЖКТ вследствие операций, ЗНО или травм. Также может отмечаться распространение инфекции из ГК или таза либо гематогенная диссеминация. Наиболее часто поражается илеоцекальная область (обычно после перфорации аппендикса) с формированием объемного образования.
Инфекция медленно распространяется на смежные органы (особенно печень) и может поражать ткани забрюшинного пространства, позвоночник и брюшную стенку. Нечасто встречаются диссеминация с поражением печени, почек или селезенки. Возможно формирование персистирующих свищевых ходов, и в случае их локализации в перианальной области можно спутать актиномикоз с болезнью Крона или туберкулезом. Обширный фиброз, сопровождающий актиномикоз и определяемый при физикальном обследовании в виде объемного образования, можно легко принять за опухоль. Частая находка при КТ — инфильтрирующее объемное образование с плотным неоднородным контрастным усилением.
Болезнь сопровождается развитием неспецифичных симптомов, к самым распространенным из которых можно отнести лихорадку, диарею или запоры, потерю МТ, тошноту, рвоту, боль или ощущение объемного образования.
4. Актиномикоз малого таза. Инфекции ОМТ наблюдаются у пациенток, длительно использующих ВМС; также они могут быть связаны с распространением кишечных инфекций, особенно при хронической патологии илеоцекальной области. Клинические проявления могут варьировать от хронических выделений из влагалища до ВЗОМТ с формированием тубоовариальных абсцессов или псевдозлокачественных образований. У пациенток обычно отмечаются патологические влагалищные кровотечения или выделения, боль в животе или области таза, меноррагии, лихорадка и потеря МТ.
Ранняя форма инфекции — эндометрит; в дальнейшем формируются тубоовариальные абсцессы. Также может отмечаться распространение на матку, мочевой пузырь, область прямой кишки, брюшную стенку, кости таза, ГК и системный кровоток.
5. Поражение центральной нервной системы. Инфекции ЦНС встречаются очень редко и обычно проявляются одиночными либо множественными осумкованными абсцессами ГМ, которые при КТ с контрастом выглядят как поражения с кольцевидным усилением и толстой стенкой (неровной или узловатой). Не существует каких-либо признаков, которые позволили бы отличить актиномикоз от иных причин хронических абсцессов ГМ. Редко выявляют солидные узловатые или объемные образования, которые называют актиномицетомами или актиномикотическими гранулемами. Наиболее распространенные клинические проявления: головные боли и очаговая неврологическая симптоматика.
В большинстве случаев актиномикоз ЦНС развивается в результате гематогенной диссеминации из отдаленного первичного очага, но также возможно непосредственное распространение шейно-лицевой формы на ГМ. Образование свищей при поражении ЦНС нехарактерно. Менингит, обусловленный актиномицетами, становится хроническим, а по локализации — базилярным; плеоцитоз в ЦСЖ обычно носит лимфоцитарный характер. Так, его можно ошибочно принять за туберкулезный менингит. Менингит при актиномикозе — типичный пахименингит, при котором развивается утолщение ТМО. Также со смежных очагов инфекция может распространяться на эпидуральное и субдуральное пространства черепа, эпидуральное пространство позвоночника.
д) Диагностика. В диагностике важную роль играют соответствующие микробиологические и гистологические исследования. При высокой настороженности необходимо сообщить об этом микробиологической лаборатории при отправке в нее материала из свищевых ходов, после игольной аспирации или биопсии. Для получения биоптатов можно воспользоваться игольной аспирацией под контролем КТ или УЗИ. Важно избежать загрязнения образца нормальной микрофлорой и не назначать АБТ до его забора. Необходим посев для выявления анаэробов, при этом не существует селективных сред, способных ограничить избыточный рост медленнорастущих актиномицет сопутствующей микрофлорой.
Наличие некислотоустойчивых грамположительных микроорганизмов с ветвящимися нитями в гное или образцах тканей подтверждает диагноз. Также могут помочь типичные морфологические характеристики «серных гранул». В срезах тканей, окрашенных гематоксилином-эозином, «серные гранулы» представляют собой округлые или овальные базофильные образования с радиально расположенными эозинофильными концевыми «булавами». Но Actinomyces spp. в редких случаях могут быть не видны на срезах, окрашенных гематоксилином-эозином; визуализация облегчается при использовании специальных окрасок (метенамин серебра по Гомори-Грокотту, парааминосалициловая кислота, окрашивание по Маккаллену-Гудпасчеру и Брауну-Бренну).
Для улучшения гистологической диагностики нужно проанализировать несколько срезов биоптатов на разных уровнях тканей. Гранулы следует отличать от подобных структур, которые иногда встречаются при инфекциях, вызываемых Nocardia, Monosporium, Cephalosporium, Staphylococcus (ботриомикоз) и прочими микроорганизмами. Бактерии Actinomyces и Arachnia обычно можно дифференцировать от иных грамположительных анаэробов по их скорости роста (медленная), продукции каталазы (отрицательная проба, за исключением A. viscosus), а также по обнаружению уксусной, молочной и янтарной кислот, продуцируемых в пептонно-дрожжевом глюкозном бульоне, посредством газожидкостной хроматографии.
Могут применяться специфическая окраска с анализом при помощи моноклональных АТл, конъюгированных с флуоресцентным веществом, времяпролетная масс-спектрометрия с лазерной ионизацией и десорбцией из жидкой матрицы, а также молекулярные методики, но они недоступны во многих клинико-микробиологических лабораториях.
Методы лучевой диагностики (стандартная рентгенография, КТ, МРТ) не обеспечивают специфическую диагностику, но позволяют более точно определить размеры и распространенность инфекционного поражения.
е) Лечение. Длительная АБТ (6-12 мес) обычно рекомендуется пациентам со всеми клиническими формами актиномикоза с целью профилактики рецидивов. Но следует обеспечить индивидуализацию курсов терапии, поскольку продолжительность лечения зависит от первичной картины заболевания, локализации инфекции, а также клинической и рентгенографической динамики. Дренирование показано при наличии абсцессов.
Бензилпенициллин - ЛП выбора в лечении актиномикоза любой этиологии. Его назначают в высокой дозировке на длительный период, поскольку инфекция характеризуется тенденцией к рецидивированию. Большинство глубоких инфекций могут реагировать на терапию в/в бензилпенициллином в дозе 18-24 млн Ед/сут 2-6 нед с последующим назначением феноксиметилпенициллина внутрь 2-4 г/сут. Нескольких дополнительных недель терапии пенициллином внутрь может быть достаточно при неосложненной шейно-лицевой форме; при осложненных случаях и обширном поражении легких или БП может потребоваться 12-18 мес лечения.
Имеется мало данных относительно приобретенной резистентности Actinomyces spp. к бензилпенициллину в ходе длительной терапии. Комбинация пенициллина (например, амоксициллина, пиперациллина) и ингибитора β-лактамаз (например, клавулановая кислота, тазобактама) обеспечивает преимущество в виде покрытия резистентных к пенициллину аэробных и анаэробных копатогенов. К альтернативным АБ первой линии относятся амоксициллин, тетрациклин, эритромицин и клиндамицин. Также описаны случаи успешного применения цефтриаксона, имипенема и фторхинолонов. Метронидазол, аминогликозиды, оксациллин и цефалексин неэффективны.
Лабораторные анализы чувствительности актиномицетов к АБ сложны, при этом результаты могут полноценно не прогнозировать антимикробные эффекты in vivo.
Необходимость применения комбинированной АБТ для эрадикации микроорганизмов, выделенных в комплексе с Actinomyces spp., не установлена. Клиническое и микробиологическое излечение достигнуто > чем в 85% случаев кожного актиномикоза при назначении амоксициллина/клавулано-вой кислоты внутрь 875/125 мг 2 р/сут на протяжении 12 нед в рамках одного курса.
Но поскольку многие из этих микроорганизмов известны как возбудители инфекций, обычно назначают сопутствующую терапию, особенно при инфекциях ОМТ. Оперативное иссечение инфицированных тканей также может потребоваться в некоторых случаях, особенно при наличии обширных некрозов тканей и свищей, когда нельзя исключить ЗНО, либо при невозможности дренирования крупных абсцессов посредством чрескожной аспирации. При отчетливых симптомах, обусловленных ВМС, и выявлении актиномицетов в мазках по Папаниколау посредством специфических АТл, меченных флуоресценцией, ВМС необходимо удалить. Может быть показано назначение АБ на 2 нед. При более тяжелых инфекциях лечение занимает более длительный срок.
ж) Прогноз. Доступность АБТ значимо улучшила прогноз при всех формах актиномикоза. На сегодняшний день частота излечения достаточно высока, а инвалидизация и смерть наблюдаются редко.
