Инфекционные заболевания оказали глубокое влияние на историю человечества. «Черная смерть» (вызываемая Yersinia pestis) в результате уничтожения 2/3 населения средневековой Европы изменила ее социальный состав. Исходы войн значительно изменялись в результате вспышек таких заболеваний, как дизентерия и тиф.
Примерами служат отступление наполеоновских войск из России, когда тиф вызвал больше человеческих потерь, чем боевые действия; решение Франции продать территорию Луизианы после массовой гибели французских солдат от желтой лихорадки на Кубе и Северном побережье Мексиканского залива, а также принесение европейцами натуральной оспы неиммунизированному населению Нового Света, что привело к ее «оккупации» и снижению продолжительности жизни жителей колоний. Малярия в Африке изменила географические и расовые показатели, а также распределение Hb и эритроцитарных АГн.
Развитие Plasmodium falciparum блокируется наличием HbS, и отрицательные по группе крови Даффи эритроциты резистентны к Plasmodium vivax. В результате народности с наличием этих эритроцитарных факторов выявлены в эндемичных по малярии областях.
Инфекционные болезни являются основной причиной заболеваемости и смертности в мире. В 2016 г. из 54 млн смертей во всем мире как минимум четверть была вызвана инфекционной патологией. В США пневмония занимает пятое место среди основных причин смерти, при этом основная причина ее возникновения связана с инфекцией. СПИД угрожает разрушением общественного устройства во многих африканских странах и значительно осложняет работу системы ЗО США и других частей мира.
В настоящее время во всем мире ~36,7 млн жителей ВИЧ-положительны, и с 1981 г. от него погибло около 36 млн человек (только в США около 700 000). Количество летальных исходов от ВИЧ/СПИД достигло максимального уровня 1,9 млн в 2005 г. с последующим снижением до 1 млн в 2016 г. За последние годы также сократилось количество летальных исходов от малярии и пневмонии.
Аналогичным образом снизился уровень смертности от шести распространенных инфекционных заболеваний (составляющих 96% всей смертности вследствие инфекций) на 18% в США за период 1980-2014 гг., хотя показатели между округами США варьировали и количество смертей от диареи, вызванной клостридиями (Clostridium difficile), заметно возросло.
Некоторые из этих недавних достижений могут подвергаться риску вследствие повышения температуры окружающей среды. ВОЗ предсказывает 250 000 дополнительных смертельных исходов в период 2030-2050 гг. в результате изменения климата. Из этих летальных исходов 108 000 будут связаны с малярией и заболеваниями, сопровождающимися синдромом диареи, что связано с изменением вектора распространения насекомых и затоплением прибрежных областей соответственно.
Понятие «инфекция» можно трактовать как размножение микроорганизмов (от вирусов до многоклеточных паразитов) в тканях хозяина. У хозяина возможно как наличие, так и отсутствие симптомов. Например, у ВИЧ-положительных признаки заболевания могут отсутствовать в течение многих лет. Также определение инфекции должно включать размножение микробов на поверхности или в полостях тела хозяина, которое приводит к появлению симптомов заболевания. Например, образующие токсин штаммы Escherichia coli могут размножаться в кишечнике и вызывать заболевания с синдромом диареи без внедрения в ткани.
Микробы могут провоцировать заболевания, вырабатывая токсины без прямого контакта с хозяином.
Clostridium botulinum может расти в некоторых недостаточно обработанных пищевых продуктах, образуя токсин, способный в случае поступления внутрь привести к летальному исходу. Такая относительно тривиальная инфекция, вызываемая столбнячной палочкой в небольших колотых ранах, способна индуцировать смертельное заболевание вследствие действия токсина, вырабатываемого микроорганизмом в тканях. Сейчас стало очевидным, что множественные факторы вирулентности микроорганизмов могут переноситься в тандеме с так называемыми островами патогенности генома («вирулома»).
Мы живем в виртуальном море микроорганизмов, и все поверхности наших тел обладают местной бактериальной флорой. Действительно, человек является «суперорганизмом», поскольку его местная флора превосходит количество собственных клеток в соотношении 10:1. Местная флора защищает организм человека от инфекций. Уменьшение кишечной флоры повышает восприимчивость к таким патогенам, как Salmonella enterica. Считается, что образующие естественную флору микроорганизмы оказывают свое защитное действие несколькими путями:
1) используют нутриенты и, конкурируя с патогенами, занимают их экологическую нишу;
2) вырабатывают АБ-вещества, которые блокируют рост патогенов;
3) стимулируют перекрестно реагирующий и эффективный против патогенов иммунитет у хозяина.
Однако эти выводы представляются излишне упрощенными. Например, колонизация ЖКТ Bacteroides fragilis, выделяющими иммунодоминантные бактериальные полисахариды, вызывает активацию дендритных клеток и индукцию Th1-опосредованного ответа, вызывая ответ селезенки, для которого характерны нормальное количество Т-клеток CD4+, лимфоидная архитектура и системная лимфатическая экспансия. Таким образом, для того чтобы сделать человека «иммунологически годным», достаточно единичной бактериальной молекулы в кишечнике. Действительно, становится очевидным, что здоровая разнообразная кишечная флора необходима для правильной работы иммунитета.
Также важную роль может играть время изменений в микробиоме. Например, у беременных мышей, получавших АБ, изменения микрофлоры кишечника передавались их потомству.
В свою очередь, у новорожденных отмечалось общее снижение количества и состава микробов кишечника, что было связано с уменьшением количества циркулирующих и депонированных в костном мозге нейтрофилов. Такое нарушение нейтрофильного гомеостаза приводило к нарушению защиты хозяина, повышению чувствительности к Е. coli К1 и сепсису, вызываемому Klebsiella pneumoniae, классической патологии новорожденных у человека. Более того, поскольку детям часто назначают различные курсы АБТ, остается только удивляться, что эти назначения (в которых часто нет необходимости) в дальнейшем не приводят к развитию эпидемических заболеваний, таких как БА, аутоиммунные заболевания, ВЗК и ожирение.
Только небольшая часть видов микроорганизмов может рассматриваться в качестве первичных или безусловных патогенов, и даже среди этих видов только относительно небольшое количество клонов было представлено в качестве причины заболевания. Например, эпидемический менингококковый менингит и менингококцемия вызываются несколькими клонами Neisseria meningitidis, а всемирная вспышка пенициллинрезистентной стрептококковой пневмонии может быть отнесена к нескольким клонам, происходящим из Южной Африки и Испании.
Данное наблюдение поддерживает концепцию высокого уровня адаптации патогенных микроорганизмов к патологическому состоянию и обладанию свойствами, позволяющими им передаваться, фиксироваться на поверхностях, проникать в ткани, уклоняться от механизмов защиты хозяина, тем самым вызывая заболевание. И напротив, оппортунистические патогены могут быть причиной заболеваний только у ИКП, и эти микроорганизмы, оставаясь безвредными участниками нормальной флоры у ЗЛ, способны действовать как возбудитель инфекции у пациентов с серьезными нарушениями иммунологических защитных механизмов.
Хотя оппортунистические инфекции традиционно рассматривались как воздействие на ослабленного физиологическим стрессом или ИКП (или обеими причинами) относительно «невирулентных» патогенов, это является излишним упрощением. Например, синегнойная палочка вызывает активацию иммунитета хозяина путем специфического связывания интерферона-γ с мембранным белком OprF, который, в свою очередь, через сигнальную систему бактериального чувства кворума приводит к гиперэкспрессии таких показателей степени вирулентности, как РА-1 (LecA) и пиоцианин.
Таким образом, бактерия разработала «систему вероятности», распознающую иммунологические перестановки у хозяина, и подсчитывает этот ответ по экспрессии факторов вирулентности.
Инфицирование патогенными микроорганизмами может происходить несколькими путями. Например, непосредственный контакт характерен для инфицирования стафилококком. Передача воздушно-капельной взвеси инфекционных частиц происходит при ОРЗ, таких как грипп, SARS, MERS. Зараженная вода является стандартным фактором передачи для лямблиоза и брюшного тифа. Пищевые токсикоинфекции могут вызываться внеклеточными токсинами, выделяемыми палочкой газовой гангрены и золотистым стафилококком. Кровь и продукты крови могут быть факторами передачи HBV и HCV, а также ВИЧ.
Для этих возбудителей также важен половой путь передачи инфекции, как и для других патогенов, включая Treponema pallidum (сифилис), Neisseria gonorrhoeae (гонорея) и Chlamydia trachomatis (уретрит).
Плод может быть инфицирован в период внутриутробного развития, и если инфекция вызвана такими возбудителями, как вирус краснухи, ЦМВ или парвовирус В19, она может оказаться фатальной. Большое значение имеют членистоногие переносчики, такие как москиты при малярии и лихорадке денге, клещи при лаймской болезни и эрлихиозе и вши при тифе.
Патогены могут провоцировать заболевание в результате изменения тонких механизмов адаптации, включая способность к фиксации на соответствующих клетках с помощью специализированных структур, таких как фимбрии. Такие микробы, как различные виды ши-гелл, способны проникать в клетки, вызывая их повреждение. Токсины способны действовать на расстоянии или влиять только на инфицированные клетки. Патогены могут преодолевать защитные механизмы хозяина различными изощренными способами. Примером может служить антифагоцитарная оболочка пневмококков. Организмы могут изменить свои поверхностные АГн, демонстрируя на удивление высокую скорость преодоления иммунной системы хозяина. Примерами могут служить вирус гриппа и трипаносомы.
Некоторые возбудители (например, Toxoplasma gondii) обладают способностью ингибировать респираторный взрыв фагоцитов, а другие (такие, как Streptococcus pyogenes) могут разрушать поглотившие их фагоцитарные клетки.
Как для распространения инфекции, так и для борьбы с возбудителем важную роль играет окружающая среда. Влажность и температура воздуха могут влиять на инфицирующую активность распространяющихся по воздуху патогенов. Санитарное состояние пищевых продуктов, явно неудовлетворительное во многих регионах развивающихся стран, является важным фактором приобретения кишечные патогенов, что представляет одну из основных причин заболеваемости, летальности и утраты трудоспособности, такой как задержка физического и умственного развития, приводящая к плохой успеваемости в школе. Малярия, связанная с «плохим воздухом» заболоченной местности, на самом деле вызывалась обитающими в ней москитами, но связь с окружающей местностью имела место.
Для некоторых инфекционных болезней питание человека было очевидно важным фактором. Вероятно, что в инвазию и размножение некоторых патогенов вносит свой вклад дефицит микроэлементов. Новая концепция состоит в возможности возникновения инфекционных заболеваний в результате неполноценного питания, образующего порочный круг с диареей, что приводит к дегидратации и недостаточному пероральному потреблению питательных веществ, вызывая вторичную диарею с задержкой роста и умственного развития. Диагностика инфекции должна учитывать сложную взаимосвязь таких факторов, как микроорганизм, хозяин и окружающая среда.
Реакция хозяина на инфекцию может привести к заболеванию. Например, предшествующая инфекция Campylobacter jejuni несет ответственность за 40% случаев синдрома Гийена-Барре. Представляется, что механизм связан с выработкой АТл против липополисахаридов С. jejuni, что приводит к перекрестной реакции с ганглиозидами периферических нервов. Аналогично этому большая часть ущерба в результате менингита вызвана ответом хозяина на вторжение бактериальных патогенов.
За некоторым исключением инфекционные болезни поддаются терапии или могут быть излечены. Таким образом, важно поставить правильный, этиологически обоснованный диагноз и быстро начать соответствующее лечение. При таких острых инфекциях, как пневмония, менингит или сепсис, раннее начало лечения может быть жизнесохраняющим, поэтому предварительный этиологический диагноз может быть поставлен до окончательного диагноза. Такой предварительный диагноз основывается на данных анамнеза, физикального осмотра, эпидемиологии заболевания в обществе и результатах быстрых исследований, таких как микроскопия биологического материала с соответствующей окраской по Граму, а также путем определения АГн или МАНК.
АБТ может быть начата против предполагаемого инфекционного возбудителя, но после получения более точной информации по результатам диагностики она должна быть пересмотрена.
Изучение, как и понимание инфекционных заболеваний, является динамическим процессом. Многие актуальные в настоящее время темы внесены в это заключение, в том числе нижеследующие.
а) Новые инфекционные заболевания. Наиболее характерным примером является СПИД, другие примеры значительного воздействия на общественное здоровье в США — внебольничный MRSA, гипервирулентный штамм С. difficile, грипп 2009 H1N1 и грамотрицательные бактерии с множественной лекарственной устойчивостью, такие как продуцирующие карбапенемазу бактерии Enterobacteriaceae. За последние 70 лет было описано >400 новых или вновь возникших инфекций; из них около 60% относятся к зоонозам, географически связанным с «горячими точками».
Их острота в большой степени определялась экологическими, социально-экономическими и природными факторами. Недавние (2016-2018 гг.) вспышки новых и/или вновь возникших инфекций включают, но не ограничиваются следующими: Candida auris во всем мире, холера в Йемене (около 1 млн случаев), дифтерия в Бангладеш, грипп H7N9 в Китае, HAV в США (Сан-Диего, Луисвилл), листериоз в Южной Африке (самая крупная вспышка листериоза в истории), чума на Мадагаскаре, кратом-ассоциированный сальмонеллез в США, скарлатина в Англии и Гонконге, а также желтая лихорадка в Бразилии (потенциал для сильнейшей вспышки с 1942 г., с недавним решением о вакцинации 78 млн бразильцев к концу 2018 г.).
б) Геномика и другие "-омики". Была установлена точная последовательность геномов тысяч связанных с человеком микробов. Полученная новая информация в сочетании с данными о геномах многоклеточных организмов, таких как комары Anopheles, перспективна для разработки новых ЛС и вакцин. Для получения важной информации о патогенезе инфекций будет продолжен тщательный анализ геномов патогенных возбудителей.
Например, геном последовательности S. pyogenes, собранный с течением времени, в сочетании с достоверной клинической информацией определил приобретение возбудителем новых детерминант (часто профагов), ответственных за вирулентность и приводящих к ИТШ, некротизирующему фасцииту или их комбинации даже у единичного пациента с последовательностью бактериологических образцов.
Протеомика, транскриптомика, метаболомика и вируломика изменили направления деятельности на исследование инфекционных заболеваний и в будущем обещают значительное улучшение диагностики и лечения.
в) Генетические факторы, изменяющие восприимчивость к инфекциям в ответ на инфекционные заболевания. Эта область обещает новую и значимую информацию о широком разнообразии ответов на инфекционные заболевания человека. Например, чрезмерно интенсивный ответ с образованием ФНО-а способен усилить развитие церебральных осложнений при тропической малярии. Анализ однонуклеотидного полиморфизма генома человека улучшил понимание двух основных особенностей инфекционных заболеваний: почему инвазивное заболевание с явной клинической картиной развивается только у небольшой части подвергшихся микробному инфицированию субъектов и почему инфекция у одних лиц протекает тяжелее, чем у других.
Генетические варианты, кодирующие молекулы, вызывающие фиксацию, распознавание АГн, цитокиновый воспалительный ответ, а также врожденный и адаптивный иммунитет, были определены на удивление быстро.
г) Врожденный иммунитет. Представляет активную область для иммунологии инфекционных болезней. Идентификация паттерн-распознающих рецепторов (таких как толл-подобные рецепторы и нуклеотид-связывающие олигомеризующие домен-подобные рецепторы), которые распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны наряду с эндогенными веществами, отражающими повреждение тканей (аларминами), вызвала революцию в понимании раннего ответа хозяина на инфекцию. Агонисты или антагонисты толл-подобных рецепторов уже вошли в клинические исследования в качестве адъювантной терапии или для улучшения иммуногенности вакцин.
Другой областью, интенсивно развивающейся в последнее время, является изучение антимикробных пептидов (дефенсинов, кателицидинов, гистатинов, галектинов) и их роли в раннем ответе на инфекционные нарушения.
д) Устойчивость к противомикробным препаратам. Разработка новых АБ замедлилась, несмотря на усиление проблемы АБ-резистентности. Это замедление стало основной темой международной встречи представителей фармацевтической промышленности, Американского общества инфекционистов, FDA США и других государственных учреждений, Американского общества микробиологов. В качестве только нескольких примеров можно привести полирезистентные пневмококки, резистентные к ванкомицину золотистые стафилококки и энтерококки и наиболее важные резистентные ко многим ЛП грам-отрицательные бациллы.
Неудивительно, что эти устойчивые к ЛС бактерии способны легко распространяться международными путями. Возможно, это покажется несколько странным, но прием некоторых ЛП, не обладающих АБ-действием (таких как нейролептики), также может внести свой вклад в формирование устойчивости и снижение многообразия микрофлоры кишечника.
Некоторые полирезистентные грамотрицательные бациллы восприимчивы только к нескольким веществам «последнего резерва», таким как колистин или тигециклин, другие абсолютно не поддаются лечению. В 2014 г. научный фонд Wellcome Trust предупредил, что, если такие тенденции продолжатся, устойчивость к АБ к 2050 г. будет стоить 100 трлн долларов и вызовет 10 млн смертей в год! Генеральная Ассамблея ООН в конце 2016 г. провела специальную сессию по устойчивости к АБ, в таком формате обсуждение вопросов 30 проводилось всего третий раз.
е) Роль возбудителей инфекций при хронических заболеваниях. Многие так называемые идиопатические заболевания в действительности имеют инфекционное происхождение. Состояния, при которых имеются признаки (но окончательно не доказанные) инфекционного начала, включают СД, атеросклероз, острую лейкемию, СЗСТ и ВЗК.
Открытие «некультивируемых» микроорганизмов с помощью новейших технологий, таких как ген рибосомальной РНК 16S или метагеномный анализ методом дробного секвенирования, могут выявить агенты, ответственные за «неинфекционные заболевания», или предположить их роль в состояниях, считающихся инфекционными, но данные о патогене или патогенах противоречивы. Кроме этого, нам известно, что HCV, ВПЧ и Helicobacter pylori вызывают ЗНО у человека.
Соответственно локализации контакта с микробиотой колоректальный рак часто содержит бактерии. Однако когда рак метастазирует в печень, бактерия может воспользоваться попутным транспортом! Помимо этого, у мышей ксенотрансплантат первичной колоректальной аденокарциномы человека сохраняет жизнеспособность Fusobacterium nucleatum (и других микроорганизмов). Лечение метронидазолом мышей с ксенотрансплантатом рака уменьшало бактериальную нагрузку Fusobacterium, пролиферацию раковых клеток и общий рост опухоли. Последствия XT ЗНО могут быть значительными. Помимо этого, к заболеванию могут приводить изменения собственного микробиома.
Изменения микробиома кишечника связаны с ожирением. Другой недавний пример получен из экспериментов на мышах с недостатком TLR5. У таких мышей развились гиперфагия и отличительные признаки метаболического синдрома, включая гиперлипидемию, АГ, резистентность к инсулину и повышенное депонирование липидов, связанное с изменением кишечного микробиома.
Кроме этого, пересадка измененного микробиома стерильным мышам дикого типа вызывала у них более существенные признаки метаболического синдрома. За последние 10 лет интенсивное поступление новых данных о влиянии микробиома на здоровье и заболевания человека было настолько быстрым и глубоким, что авторы посчитали целесообразным посвятить этой теме отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
