Врожденные миопатии клинически характеризуются гипотонией и слабостью, обычно наблюдаемыми с рождения, и морфологическими изменениями при гистологических исследованиях и/или электронной микроскопии. Гистопатологические признаки мышечной дистрофии отсутствуют, уровень креатинкиназы (КК) нормальный или слегка повышен, результаты ЭМГ нормальные или свидетельствуют о миопатии. Отмечается широкая вариабельность степени тяжести клинических проявлений внутри каждой формы миопатии и значительное наложение клинической картины других нейромышечных расстройств, в том числе мышечных дистрофий, метаболических миопатий и спинальных мышечных атрофий, а также синдрома Прадера-Вилли, который тоже может дебютировать у новорожденных выраженной гипотонией («гипотоничный младенец»).

Некоторым врожденным миопатиям дано четкое клиническое, морфологическое и генетическое определение. Некоторые определены по специфическим структурным нарушениям, но до сих пор не подтверждены генетическими исследованиями, что препятствует их выделению в отдельную нозологическую форму.

Несмотря на успехи молекулярной генетики, диагноз обычно ставится на основании результатов исследования биоптата мышечной ткани, и, поскольку, в отличие от мышечных дистрофий, клинические картины различных расстройств накладываются одна на другую, направление пациента сразу на анализ ДНК в настоящее время не имеет практического значения.

В настоящее время нет способов излечения врожденных миопатий, но междисциплинарный подход к ведению таких больных может значительно повысить как качество, так и сроки их жизни — в частности, физио- и трудотерапия, ортопедическое лечение, контроль нарушений дыхания и коррекция трудностей кормления. Иногда болезнь протекает относительно доброкачественно, но часто больной становится тяжелым инвалидом, или даже умирает в детском возрасте. Для нескольких из этих расстройств отсутствуют методы пренатальной диагностики. Вебсайт, содержащий информацию о применяемых генетическом тестах: www.geneclinics.org.

а) Немалиновая миопатия. «Типичная врожденная» форма немалиновой миопатии обычно проявляется при рождении или в первый год жизни гипотонией, слабостью и трудностями при кормлении. У некоторых детей она проявляется позже задержкой двигательного развития, утиной походкой или нарушениями речи, тогда как в некоторых случаях болезнь не проявляется до достижения взрослого возраста. Часто наблюдается слабость мышц лица. Одинаково часто развивается слабость дистальных и проксимальных отделов конечностей. Всегда поражается дыхательная мускулатура, и хотя гиповентиляция может протекать субклинически, нередко возникает необходимость в активной искусственной дыхательной поддержке. Патология сердца наблюдается редко. Заболевание часто протекает статично или прогрессирует очень медленно, и большинство пациентов смогут вести активный образ жизни (Ryan et al., 2001).

Тяжелая врожденная форма немалиновой миопатии проявляется с рождения тяжелой степенью гипотонии и мышечной слабости, малым объемом спонтанных движений, нарушениями сосания и глотания и дыхательной недостаточностью. Эти больные часто умирают в первые недели или месяцы жизни из-за дыхательной недостаточности или рецидивирующей пневмонии, хотя некоторые пациенты выживают и обретают способность ходить (Ryan et al., 2001).

Диагностические признаки немалиновой миопатии — это наличие четких палочковидных включений — немалиновых тел в волокнах скелетной мускулатуры. Палочки не видны при окраске гематоксилином-эозином, но становятся заметными как красные или лиловые структуры на сине-зеленом фоне миофибрилл при трехцветной окраске в модификации Гомори. Считается, что эти включения являются производными боковых расширений Z-линии. Дополнительные патологические признаки включают преобладание волокон I типа, атрофию и/или гипертрофию волокон (Ryan et al., 2003).

Немалиновая миопатия может наследоваться как аутосомно-доминантное, аутосомно-рецессивное или спорадическое состояние (включая новые доминантные мутации). За последние девять лет были открыты мутации пяти новых генов. Все эти гены кодируют протеиновые компоненты тонких мышечных филаментов: α-тропомиозин_{медленный}, небулин, скелетный α-актин, β-тропомиозин и тропонин Т. Рецессивные мутации небулина, вероятно, вызывают заболевание почти в 50% случаев. Спорадические или новые доминантные мутации в гене скелетного а-актина (AСТА1) вызывают 20-25% случаев (и почти 50% смертей новорожденных).

б) Болезнь центрального стержня (БЦС). Болезнь центрального стержня (БЦС) обычно манифестирует в младенческом возрасте слабостью и гипотонией, проявляясь, прежде всего, поражением мышц проксимальных отделов/нижних конечностей и малой мышечной массой. Большинство пациентов способно к самообслуживанию. Двигательное развитие обычно протекает с задержкой, но мышечная слабость обычно не прогрессирует или прогрессирует медленно. Может наблюдаться небольшая слабость мышц лица и шеи. Экстраокулярные мышцы обычно интактны. Часто развиваются мышечноскелетные деформации, такие, как кифосколиоз, врожденный вывих бедра, полая стопа или плоскостопие и деформации грудной клетки. Не характерна выраженная дыхательная недостаточность, патология сердца встречается редко, состояние интеллекта не нарушено (Shuaib et al., 1987).

Хотя у большинства пациентов развивается «типичный» клинический фенотип, центральные стержни могут встречаться и при отсутствии клинических проявлений у пациентов с невыраженной слабостью и легкими скелетными деформациями; единственным проявлением заболевания может быть также повышение уровня сывороточной КК (Shuaib et al., 1987; Quinlivan et al., 2003). Недавно, после выявления детей с доминантным или рецессивным БЦС, клинический спектр БЦС был расширен; у них болезнь проявлялась артрогрипозом, тяжелой мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью в неонатальном периоде (Romero et al., 2003). У нескольких пораженных детей также описаны офтальмоплегия и птоз. Таким пациентам с самого рождения может понадобиться респираторная поддержка, но у выживших детей с возрастом могут значительно улучшиться дыхательные функции и увеличиться мышечная сила (Romero et al., 2003).

Болезнь центрального стержня (БЦС) традиционно считалась аутосомно-доминантным заболеванием с вариабельной пенетрантностью. Относительно часто встречаются мутации de novo, особенно в тяжелых случаях (Ferriero et al., 2002а; Romero et al., 2003). Большинство случаев болезни центрального стержня вызваны мутациями гена RYR1 хромосомы 19ql3.1 (Quane et al., 1993; Zhang et al., 1993; Ferriero et al., 2002a; Romero et al., 2003). Ген RYR1 кодирует рианодиновый рецептор, регулирующий выход кальция из саркоплазматического ретикулума в саркоплазму, вызывая мышечное сокращение. БЦС аллельна злокачественной гипертермии, и поэтому необходимо соблюдать осторожность при анестезиологическом обеспечении всех пациентов с мышечной слабостью неясной этиологии и вероятным аутосомно-доминантным наследованием.

У некоторых пациентов со злокачественной гипертермией при исследовании биоптата мышцы выявляются центральные стержни, хотя мышечная сила у них остается нормальной.

Характерная аномалия при болезни центрального стержня (БЦС) — наличие центральных стержней: единичных, четко очерченных округлых зон в центре большинства волокон I типа. Стержни являются зонами сниженной окислительной активности ферментов, негативными при окраске на фосфорилазу и гликоген (Shy и Magee 1956; Quinlivan et al., 2003). В стержнях отсутствуют митохондрии и саркоплазматический ретикулум (Quinlivan et al., 2003). В большинстве случаев преобладают волокна I типа.

в) Миотубулярная и центронуклеарная миопатия. На основании клинических и генетических признаков выделяют три группы миотубулярных (центронуклеарных миопатий). Лучше других клинически и генетически определена Х-сцепленная рецессивная форма. Заболевание обычно манифестирует во внутриутробном периоде, течение беременности осложняется многоводием. В анамнезе по материнской линии могут быть случаи невынашивания и смерти новорожденных мужского пола. У пораженных младенцев мужского пола с рождения наблюдаются тяжелые общая гипотония и мышечная слабость, лицевая диплегия, трудности при дыхании и кормлении. Дополнительные признаки включают в себя тонкие ребра, контрактуры тазобедренных и коленных суставов, толстые отечные веки, офтальмоплегию и крипторхизм. Многие больные мальчики умирают в неонатальном периоде, но небольшое число больных живет в течение длительного времени; последним часто требуется постоянная дыхательная поддержка (McEntagart et al., 2002).

Ген Х-сцепленной миотубулярной миопатии, МТМ1, локализуется в хромосоме Xq28 (Laporte et al, 1996), считается, что он участвует в пути сигнальной трансдукции, необходимом в процессе позднего миогенеза. Основное заболевание, с которым проводится дифференциальная диагностика,— врожденная миотоническая дистрофия — исключается на основании клинической картины и генетических исследований.

Аутосомная форма миотубулярной миопатии известна как центронуклеарная миопатия и встречается крайне редко. Аутосомно-рецессивная форма центронуклеарной миопатии обычно манифестирует в младенческом возрасте или раннем детстве респираторным дистрессом, гипотонией, тихим криком и нарушением сосания. Часто наблюдаются офтальмоплегия, птоз и лицевая диплегия. Клиническое течение характеризуется задержкой двигательного развития, медленно прогрессирующей слабостью, развитием сколиоза. По достижении подросткового возраста многие пациенты прикованы к инвалидному креслу (Jeannet et al., 2004). Хромосомный локус рецессивной формы центронуклеарной миопатии до сих пор не известен. Аутосомно-доминантные и спорадические формы болезни обычно дебютируют в детстве, подростковом или взрослом возрасте, и имеют значительно более легкий фенотип и более медленно прогрессирующую мышечную слабость и истощение; часто наблюдаются птоз и ограничение подвижности глаз.

Мутации, вызывающие заболевание, были недавно обнаружены в гене, кодирующем динамин 2 (Bitoun et al., 2005).

Характерные гистологические признаки — это преобладание маленьких волокон I типа с центрально расположенными ядрами, напоминающими фетальные миотубы (North, 2004). Обычно наблюдается агрегация митохондрий в центре мышечного волокна, сопровождаемая плотным окрашиванием окислительных ферментов и отсутствием окрашивания миозин аденозин трифосфатазы (АТФ-азы). Радиальное расположение саркоплазматических тяжей при окислительном окрашивании может быть характерным признаком этого заболевания (Jeannet et al., 2004). Облигатное носительство Х-сцепленных форм миотубулярной миопатии обычно протекает бессимптомно, но до 50% таких носителей имеют типичные изменения в биоптате мышечной ткани.

г) Многострежневая миопатия. Многострежневая миопатия — клинически гетерогенное заболевание. Примерно у 75% пациентов наблюдается «классическая» форма расстройства, манифестирующая в течение первого года жизни. Больные младенцы гипотоничны и слабы, отмечается гиперподвижность суставов и задержка двигательного развития. Наблюдается слабость преимущественно аксиальной мускулатуры; в наибольшей степени поражаются мышцы-сгибатели шеи, что приводит к снижению или отсутствию контроля головки у младенцев. Часто развиваются кифосколиоз и ригидность позвоночника, которые могут быстро прогрессировать в периоды быстрого роста скелета, особенно в подростковом возрасте. Этим процессам может сопутствовать дыхательная недостаточность, которая также может развиться в короткие сроки (Ferreira et al., 2000; Jungbluth et al., 2000).

Почти у двух третей пациентов с классической формой болезни множества мелких стержней в позднем подростковом периоде или в раннем взрослом возрасте развивается дыхательная недостаточность, хотя многие из них сохраняют способность к самообслуживанию (Ferreira et al., 2000). Часто наблюдается слабость мышц лица, но экстраокулярные мышцы сохранны. Интеллект нормальный. Болезнь множества мелких стержней также может проявляться легкой слабостью дистальных отделов верхних конечностей с амиотрофией кисти и выраженной гиперподвижностью суставов. Поражение нижних конечностей не тяжелое, отмечается слабость в проксимальных мышцах поясницы и таза. При этой легкой форме выраженность сколиоза и нарушения дыхания минимальны или вовсе отсутствуют (Ferriero et al., 2000).

Редко болезнь множества мелких стержней может проявляться наружной офтальмоплегией и слабостью мышц проксимальных отделов конечностей (Jungbluth et al., 2000) или в неонатальном периоде множественным врожденным артрогрипозом (Ferriero et al., 2000).

Мелкие стержни выявляются в препаратах на АТФ-азу в виде множественных фокальных дефектов окислительной активности ферментов в большинстве волокон; они встречаются как в волокнах 1, так и 2 типа (Ferriero et al., 2000; Jungbluth et al., 2000). Этим изменениям сопутствует увеличение вариабельности размера волокон, наличие центральных ядер, гипотрофия и преобладание волокон I типа (Jungbluth et al., 2000). Дистрофические изменения иногда наблюдаются у пациентов с болезнью множества мелких стержней, вызванной мутациями SEPN1 (Ferriero et al., 2002b).

Было выявлено, что мутации двух генов вызывают примерно 50% случаев болезни множества мелких стержней. Рецессивные мутации SEPN1, гена селенопротеина N, вызывают 30% случаев, особенно часто — случаи с ранним тяжелым кифосколиозом и высоким риском развития дыхательной недостаточности (Ferriero et al., 2004). Различные мутации того же гена вызывают мышечную дистрофию ригидного позвоночника (Moghadazadeh et al, 2001), десмин-связанную миопатию с тельцеподобными включениями Mallory (Ferriero et al. 2004) и врожденную диспропорцию типов волокон (Clarke et al., 2006). Клинические картины всех этих состояний очень похожи, несмотря на различные патологические изменения мышц.

Рецессивные мутации в гене мышечного рианодина (RYR1) имеются у небольшого количества пациентов (Pietrini et al., 2004), и опубликовано единственное сообщение о доминантной мутации RYR1, вызвавшей дебютировавшую у взрослого болезнь множественных мелких стержней (Ferriero et al., 2002а). Пациенты с болезнью множественных мелких стержней, вызванной мутацией RYR1, имеют высокий риск развития злокачественной гипертермии (Guis et al., 2004).

д) Врожденная диспропорция типов мышечных волокон (ВДТМВ). Термин врожденная диспропорция типов мышечных волокон (ВДТМВ) впервые был впервые предложен Brooke в 1973 г. в докладе о группе из 12 детей с гипотонией, признаками врожденной миопатии, и определенными гистологическими аномалиями. Определяющей аномалией при световой микроскопии было различие в размерах мышечных волокон 1 типа (медленное сокращение) и 2 типа (быстрое сокращение), первые оказались минимум на 12% меньше последних (Brooke и Engel, 1969). Гистологические изменения были названы диспропорция размеров волокон (ДРВ).

Диспропорция размеров волокон (ДРВ) как вторичный феномен может наблюдаться и при другой клинической картине при самых разнообразных скелетных и нейромышечных расстройствах, включая расстройства ЦНС, периферическую нейропатию, мышечную дистрофию ЦНС, периферическую нейропатию, мышечную дистрофию и другие врожденные миопатии, такие, как немалиновая миопатия, болезнь множественных мелких стержней и центронуклеарная миопатия. В результате ВДТМВ — это диагноз исключения, который выставляется пациентам с клиническими проявлениями врожденной миопатии, у которых единственной выявленной гистологической аномалией является уменьшение размера мышечных волокон 1 типа по сравнению с волокнами 2 типа (Bodensteiner, 1994; Clarke и North, 2003).

У большинства пациентов с ВДТМВ с рождения наблюдается гипотония, мышечная слабость, уменьшающаяся с возрастом, маленький рост, низкая масса тела, множественные контрактуры суставов (особенно врожденный вывих бедра и эквиноварусная косолапость), сколиоз, длинное тонкое лицо, высокое небо и изогнутая верхняя губа (Brooke, 1973; Innaccone et al., 1987). Реже у пациентов с ВДТМВ с детства отмечается медленно прогрессирующая слабость, офтальмоплегия, поражения глотки и сердца, снижение интеллекта и тяжелые прогрессирующие двигательные нарушения с кифосколиозом и дыхательной недостаточностью (Iannaccone et al., 1987; Haltia et al., 1988; Torres и Moxley, 1992; Akiyama и Nonaka, 1996; Banwell et al., 1999).

Врожденная диспропорция типов мышечных волокон (ВДТМВ) является генетически гетерогенным состоянием, сообщалось о семьях с аутосомно-доминан гным и рецессивным наследованием. У пациентов с тяжелой манифестировавшей с рождения мышечной слабостью и поражением дыхательной мускулатуры были выявлены возникшие de novo доминантные мутации гена, кодирующего скелетный а-актин (АСТА1), также связанные с немалиновой миопатией (Laing et al., 2004). Также были выявлены рецессивные мутации гена, кодирующего селенопротеин N (SEPN), связанные с болезнью множественных мелких стержней (Clarke et al., 2006). В дополнение, в семье, в которой у мужчин развивалась тяжелая летальная миопатия, а у женщин-носителей — слабость мышц лица и птоз, был идентифицирован локус Х-хромосомы (Clarke et al., 2006).

е) Миопатия гиалиновых телец (миопатия накопления миозина). Эта редкая врожденная миопатия характеризуется генерализованной мышечной слабостью или слабостью мышц проксимальных отделов и манифестирует в младенческом возрасте, в детстве или, редко, во взрослом возрасте (Masuzugava et al., 1997; Tajsharghi et al., 2003). Гиалиновые тела представляют собой большие зоны, лишенные саркомеров, локализующиеся на периферии мышечного волокна, содержащие мелкогранулированный материал, где после обработки кислотой выявляется активность миофибриллярной АТФ-азы. Сопутствующие патологические изменения включают в себя диспропорцию типов мышечных волокон, преобладание волокон 1 типа.

Аутосомно-доминантная миопатия гиалиновых тел (накопления миозина), как было недавно выяснено, вызывается мутациями гена, кодирующего тяжелую цепь медленного миозина MYH7 (Tajsharghi et al., 2003), эти мутации также вызывают семейную гипертрофическую кардиомиопатию (Bonne et al., 1998), и дистальную миопатию Лаинга (Meredith et al., 2004). Рецессивная миопатия гиалиновых телец сцеплена с локусом третьей хромосомы (Onengtit et al., 2004).

ж) Саркотубулярная миопатия. Это редкое рецессивное заболевание, характеризующееся вакуолизацией в мышечных волокнах, видной при световой микроскопии (Jerusalem et al., 1973). Вакуоли связаны с мембраной и, как оказывается, развиваются из саркотубулярной системы. Клинически заболевание проявляется непрогрессирующей слабостью проксимальных отделов, вариабельным поражением сгибателей шеи, мышц лица и дыхательной мускулатуры, возникающих с рождения. У сиблингов описаны значительно различающиеся по тяжести и времени проявления вызываемой упражнениями миалгии и слабости мышц проксимальных отделов (Muller-Felber et al., 1999). Мутации, вызывающие заболевание, были идентифицированы в гене TRIM32, который также связан с одной из форм конечностно-поясничной мышечной дистрофии (КПМД 2Н).

з) Синдром Маринеску-Шегрена (СМШ). Синдром Маринеску-Шегрена (СМШ) — давно описанное аутосомно-рецес-сивное мультисистемное заболевание, проявляющееся с младенческого возраста атаксией вследствие мозжечковой дисплазии, умственной отсталостью слабой или средней степени, миопатией, мышечной слабостью и маленьким ростом. Описаны дополнительные симптомы, а именно скелетные аномалии и гипергонадотропный гипогонадизм. Заболевание обычно становится заметным на поздних стадиях из-за поражения мышц, характеризующегося генерализованными гипотонией и слабостью, и миопатической ЭМГ (Zimmer et al., 1992). Электронное микроскопическое исследование биоптата мышечной ткани выявило плотную мембранозную структуру, окружающую ядра мышечных волокон и являющуюся характерным ультраструктурным признаком СМШ (Sewry et al., 1988).

После идентификации вызывающей заболевание мутации гена SIL1, ключевого регулятора основных функций эндоплазматического ретикулума, СМШ был включен в число болезней дисфункций эндоплазматического ретикулума, что указывает на роль этой органеллы в развитии мультисистемных заболеваний (Senderek et al., 2005).

- Также рекомендуем "Миотоническая дистрофия (dystrophia myotonica, болезнь Штейна) у ребенка"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 14.1.2019