Миотоническая дистрофия (dystrophia myotonica, болезнь Штейна) у ребенка
Миотония означает нарушение расслабления скелетной мышцы после ее напряжения и медленный, тонический ответ на механическую или электрическую стимуляцию. Электромиографически миотония характеризуется повторяющимися ответами двигательных единиц, что создает классический рисунок «пикирующего бомбардировщика» (подъем — спад). Миотония вызывается нестабильностью клеточной мембраны мышц и имеет чисто мышечное происхождение.
Она может возникать при некоторых генетических заболеваниях и синдромах, включая миотоническую дистрофию, наиболее часто встречающееся генетическое расстройство, так же как и при «каналопатиях» или расстройствах ионных каналов.
Миотоническая дистрофия (dystrophia myotonica, болезнь Штейна) — относительно часто встречающееся заболевание с частотой 13,5 на 100000 живых новорожденных. Оно передается по аутосомно-доми-нантному механизму и характеризуется сочетанием миотонии с дистрофическими процессами в мышцах. Миотоническая дистрофия — мультисистемное заболевание, поражающее скелетную и гладкую мышечную ткань, а также глаза, сердце, эндокринную систему и центральную нервную систему.
Клинические проявления составляют континуум от легких до тяжелых форм и разделяются на три частично перекрывающих друг друга фенотипа: легкий, классический и врожденный.
а) Клинические проявления классической формы. Клиническая картина миотонической дистрофии вариабельна. У пациентов с легкой миотонической дистрофией 1 типа (ДМ1) могут наблюдаться только катаракта, легкая миотония или сахарный диабет. Они могут жить полноценной активной жизнью, длительность жизни нормальная или немного снижена. При классической миотонической дистрофии заболевание обычно начинается в возрасте двадцати или тридцати лет, реже — после 40 лет. Однако классическая ДМ1 может проявляться и в детском возрасте, когда наблюдаются невыраженные симптомы, такие, как миотоническое лицо и миотония.
Миотония выявляется при постукивании по мышце, например, по тенару или языку, большой палец при этом находится в положении отведения, на языке на несколько секунд после перкуссии остается ямочка. Миотония расслабления выявляется при пожимании руки пациента: пациент отпускает захват, разжимая сгибатели пальцев сгибанием запястья.
Наблюдается характерное распределение мышечной атрофии и слабости. Атрофия начинается с мышц лица — особенно жевательных и височных мышц, что делает лицо пациента длинным и тонким, с пустыми височными ямками,— и грудинноключичнососцевидных мышц. Затем поражается плечевой пояс, и, что характерно, также истончаются плечелучевые мышцы и передние мышцы голени. У некоторых пациентов отмечается незначительная мышечная слабость, даже при наличии видимой атрофии, но если она развивается до достижения возраста 20 лет, высока вероятность ее прогрессирования и развития тяжелой мышечной слабости дистальных отделов в среднем возрасте.
Редко, после нескольких десятилетий течения болезни, миотоническая дистрофия приковывает пациента к инвалидному креслу. У больных с развитой стадией заболевания могут развиться поражения дыхательной мускулатуры и выраженная аспирация (Thornton, 1999).
Миотоническая дистрофия (болезнь Штейнера). Неонатальная форма (Слева).
Обратите внимание на эквиноварусные стопы. Ребенок с легкой формой заболевания, начавшейся в неонатальном периоде (справа).
Обратите внимание на выгнутую «шатровую» верхнюю губу, открытый рот, небольшой птоз и pectum excavatum.
Поражение гладкой мышечной ткани может проявляться снижением моторной функции желудка, характерной жалобой являются запоры. У взрослых могут развиваться облысение, атрофия яичек, гиперинсулинемия и нарушения секреции гормона роста (Hudson et al, 1987). Нарушения сердечной проводимости — наиболее серьезное осложнение из-за опасности ранней смерти, вызванной блокадой проводимости или аритмией. В литературе число пациентов с нарушениями ЭКГ, аритмиями или другой патологией сердца колеблется от 50% до 90% (Hawley et al., 1991; Morgenlanderet al., 1993). Задние катаракты не видны до достижения возраста 8-10 лет даже при осмотре на щелевой лампе, они развиваются позже и могут быть первым и иногда единственным проявлением болезни.
Нарушения интеллекта у пациентов со взрослой формой миотонической дистрофии встречаются редко; но могут наблюдаться нарушения личности в виде замкнутости, обсессивно-компульсивных и пассивно-агрессивных черт (Delaporte, 1998).
Гиперсомния и апноэ во сне относятся к другим характерным, хотя и поздним проявлениям заболевания (Rubinsztein et al., 1998). Продолжительность жизни может быть снижена из-за пневмонии и дыхательной недостаточности или сердечно-сосудистых осложнений, например аритмии (de Die-Smulders et al., 1998).
б) Клинические проявления врожденной формы. Врожденная форма болезни имеет совершенно другую клиническую картину (Hageman А.Т. et al, 1993). Заболевание начинается в пренатальном периоде; примерно в половине случаев развивается многоводие; роды обычно в тазовом предлежании, младенец может быть маленьким для своего срока гестации. Часто встречаются множественные врожденные контрактуры. Гипотония, мышечная слабость и лицевая диплегия с выгнутой кверху «шатровой» губой — наиболее заметные признаки. Из-за поражения межреберных мышц и диафрагмы примерно в половине случаев развивается дыхательная недостаточность, которая обычно рано приводит к смерти.
Состояние выживших младенцев постепенно улучшается, обычно они обретают способность ходить, хотя позже у них развивается прогрессирующая миопатия в классической форме. Миотония никогда не развивается до достижения возраста 3-4 лет, даже по данным ЭМГ, часто и значительно позже. У менее тяжело пораженных пациентов, переживающих неонатальный период, в большинстве случаев присутствуют психические нарушения, которые обычно связаны с расширением желудочков и церебральная атрофия (Regev et al., 1987).
Тяжелые и относительно легкие формы врожденной миотонической дистрофии могут наблюдаться у кровных родственников.
в) Диагностика и лечение. Существует два основных генетических варианта миотонической дистрофии — ДМ1 и ДМ2. ДМ1 вызывается увеличением тринуклеотидной последовательности ЦТГ гена миотонин-протеинкиназы, DMPK. Длина цепочки ЦТГ, превышающая 35 последовательностей, является аномальной. Молекулярное генетическое тестирование выявляет мутации почти у 100% больных, тестирование используется в клинике для диагностики, в том числе и пренатальной. Как и при других заболеваниях, вызываемых удлинением ДНК, наблюдаются влияние пола и постепенное ухудшение при передаче по наследству.
В последующих поколениях длина повторяемого участка обычно увеличивается, особенно при передаче по материнской линии. Существует стойкая корреляция между длиной участка, возрастом дебюта заболевания и тяжестью клинической картины, самые длинные участки вызывают врожденные формы болезни (Jaspert et al., 1995; Takahashi et al., 1996). Классическая ДМ1 вызывается при количестве повторов в 100-1000, врожденная миотоническя дистрофия связана с числом повторов >2000. В подавляющем большинстве случаев врожденная ДМ1 наследуется от матери. Увеличение числа повторов ЦТГ вызывает аномалию процессинга транскриптов РНК, нарушает альтернативный сплайсинг и уровень экспрессии других генов, что отражается различными проявлениями болезни (например, поражение хлоридных каналов вызывает миотонию, аномалии инсулиновых рецепторов приводят к диабету) (Ranum и Day, 2004).
Миотоническая дистрофия 2 типа (ДМ2, ранее проксимальная миотоническая миопатия) гораздо более редкое заболевание, встречающееся чаще всего у взрослых. Она также наследуется по аутосомно-доминантному типу и вызывается увеличением количества последовательностей ЦЦТГ интрона 1 гена ZNF9, кодирующего протеин «цинкового пальца» 9 (Thornton et al., 1994; Udd et al., 1997; Liquori et al., 2001). ДМ2 также характеризуется клиническими и электрофизиологическими проявлениями миотонии, катарактами, облысением лобной области у мужчин, нарушением сердечной проводимости и эндокринопатиями. В отличие от ДМ1, тяжелой врожденной формы ДМ2 не существует.
Иногда миотоническую дистрофию необходимо дифференцировать с другими формами наследственных дистальных миопатий, в том числе с миозитом с включенными тельцами, миофибриллярной миопа-тией и миопатией Мийоши. У младенцев дифференциальная диагностика сложнее, хотя постановке правильного диагноза помогают общий вид младенца и поражение лица. Пациенты с врожденными миопатиями и с врожденными мышечными дистрофиями могут выглядеть очень похожими на больных с миотонической дистрофией. Обследование матери, особенно на предмет миотонии, является главным диагностическим исследованием, хотя иногда у матери через месяцы или годы после рождения больного младенца может и не выявляться миотония, даже при ЭМГ.
Если длина последовательности ЦТГ DMPK в нормальных пределах, и если после молекулярного тестирования на ZNF9 исключена ДМ2, для выявления других причин заболевания мышц часто необходимо выполнить ЭМГ, определить уровень сывороточной КК и/или провести исследование биоптата мышечной ткани.
Большое значение имеет наблюдение пациентов с миотонической дистрофией, включая ежегодное выполнение ЭКГ и/или холтеровского мониторирования с целью выявления нарушений сердечной проводимости, а также измерение уровня глюкозы крови натощак и содежания гликозилированного гемоглобина для скрининга диабета. Миотония редко бывает настолько тяжелой, чтобы требовалось лечение (Ricker et al, 1999). Используются прокаинамид, хинин и мексилетин.
