Синдромы дефицита серина являются редкими рецессивными заболеваниями, вызванными дефектом синтеза аминокислоты L-серина. В настоящее время описано два нарушения: дефицит 3-фосфоглицерат дегидрогеназы (3-ФГДГ) и дефицит 3-фосфосерин фосфатазы (3-ФСФ). Оба заболевания приводят к тяжелой энцефалопатии, но потенциально поддаются лечению (de Koning et al., 2000; de Koning и Klomp, 2004; Pearl et al., 2005; de Koning, 2006).
а) Биохимические изменения. L-серин может поступать из различных источников. Тем не менее, биосинтез из 3-фосфоглицерата является преимущественным источником серина в центральной нервной системе. В рамках пути синтеза L-серина 3-фосфоглицерат превращается в L-серин в три последовательных этапа. Описано два нарушения, затрагивающие первый и третий этапы и приводящие к существенным дефектам метаболизма головного мозга.
L-серин является предшественником синтеза нейротрансмиттера L-глицина и нейромодулятора D-серина. Метаболит фолата (5,10-метилентетрагидрофолат), образующийся наряду с глицином, является ключевым метаболитом, особенно для синтеза пиримидина и для различных реакций метилирования. В конечном счете, L-серин является предшественником синтеза фосфоглицеридов, сфинголипидов и гликолипидов.
б) Генетические изменения. Дефицит 3-ФГДГ является аутосомным рецессивным заболеванием. Ген 3-ФГДГ расположен на участке 1q12, у шести пациентов были идентифицированы две гомозиготных миссенс-мутации. Данные мутации приводят к дефекту фермента с сохранением высокой остаточной активности. Нуль-мутации без остаточной ферментной активности могут приводить к внутриутробной гибели. Молекулярные исследования являются единственным методом пренатальной диагностики в отсутствие информации о ферментах в хорионических ворсинах и амниоцитах.
Дефицит 3-ФСФ был обнаружен у единственного пациента, в отношении которого молекулярные исследования не были завершены.
в) Патогенез. Считается, что дефицит L-серина снижает пролиферацию клеток. Данная гипотеза подтверждается результатами исследований на модели мышей с выключенным геном 3-ФГДГ, продемонстрировавших летальный дефект развития с тяжелой атрофией головного мозга. На основании опыта пренатального наблюдения и лечения одного пациента предполагается, что начало симптомов отмечается на 27-й неделе беременности. В течение данного периода в развитии головного мозга значима пролиферация глиальных клеток, дифференцировка нейронов, дендритогенез и апоптоз.
Поздние патологические последствия могут объяснять терапевтическую эффективность применения серина.
г) Клинические проявления. Дефицит 3-ФСФ в основном приводит к поражению центральной нервной системы. У пациентов отмечается врожденная микроцефалия. Тяжелая задержка психомоторного развития развивается в течение первых месяцев жизни с последующим началом стойкой эпилепсии. Припадки могут иметь тонико-клонический характер или протекают по типу спазма сгибателей у младенцев. У детей старшего возраста могут отмечаться припадки тонико-клонического, миоклонического типа, абсансы и эпилептические припадки смеха. На ЭЭГ регистрируются паттерны гипсаритмии или тяжелых мультифокальных эпилептических аномалий со слабовыраженным фоном.
Другие неврологические отклонения включают повышенную возбудимость, генерализованную гипертонию, спастическую квадриплегию и нистагм. У 4 пациентов на МРТ (до лечения) видна выраженная гипомиелинизация, тонкое и короткое мозолистое тело, увеличение субарахноидального пространства и желудочков на фоне микроцефалии. У некоторых пациентов в качестве дополнительных проявлений отмечалось приведение больших пальцев рук, катаракта, гипогонадизм и мегалобластная анемия.
д) Диагностика. Низкая концентрация серина и варьирующий уровень глицина в плазме крови и спинномозговой жидкости являются биохимическим маркером заболевания. В плазме аномалии могут быть незаметны, если образцы крови собирались после еды. С другой стороны, уровень серина в спинномозговой жидкости не зависит от приема пищи. Таким образом, анализ аминокислот предпочтительней проводить в спинномозговой жидкости, а не в крови. Анализ аминокислот в моче не информативен. Кроме дефицита серина и глицина в спинномозговой жидкости отмечается низкий уровень фолата при нормальном содержании нейротрансмиттеров-аминов.
В дальнейшем диагноз подтверждается путем измерения ферментной активности в фибробластах и при проведении молекулярного анализа.
е) Лечение. Пероральное применение серина эффективно в отношении контроля припадков и уменьшения спастичности, улучшения самочувствия и поведения. Для нормализации биологических аномалий необходимы высокие дозы до 600 мг/кг в сутки в четыре или три приема. Если контроль припадков не достигнут, возможно добавление глицина в дозе 200-300 мг/кг в сутки. Среди пациентов, которым лечение проводилось после первого года жизни, прогресс психомоторного развития был незначительным или отсутствовал. У некоторых пациентов по результатам МРТ в динамике отмечалось значимое увеличение объема белого вещества и прогрессирование миелинизации.
Девочке, у которой диагноз был установлен пренатально, проводилось внутриутробное лечение L-серином (препарат перорально принимала мать, начиная с 27-й недели беременности). В результате отмечалась нормализация роста головы плода, и на фоне последующей постнатальной терапии развитие трехлетней девочки не отличалось от нормы.
