МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум консультаций врачей  
Рекомендуем:
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Ботулотоксин в медицине
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Нейроанатомия
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Пропедевтика и синдромы в неврологии
Статьи по КТ, МРТ головного мозга
Статьи по КТ, МРТ позвоночника
Шейный остеохондроз
Форум
 

Нервная система при некетотической гиперглицинемии (НКГ, глициновая энцефалопатия)

Некетотическая гиперглицинемия (НКГ) или глициновая энцефалопатия является врожденным дефектом катаболизма аминокислот, при котором в жидкостях организма накапливается большое количество глицина. Классический фенотип проявляется угрожающим жизни заболеванием, развивающимся в период новорожденности, при котором большинство пациентов умирают. У выживших отмечается тяжелая задержка умственного развития и обычно припадки.

Атипичные варианты с различным возрастом начала и вариабельными клиническими проявлениями характеризуются более благоприятным прогнозом. В редких случаях встречается транзиторная форма заболевания у новорожденных, характеризующаяся нормализацией биологических показателей (Applegarth и Тоопе, 2001; Hoover-Fong et al., 2004; Pearl et al., 2005).

а) Биохимические изменения. Глицин принимает участие во множестве биохимических реакций, среди которых наиболее важной для гомеостаза глицина является конверсия глицина-серина. Данная реакция затрагивает два обратимых ферментных этапа, один из которых поддерживается гидрометилтрансферазой серина, а другой — системой распада глицина. Последний этап, обеспечивающий катаболизм, поврежден при НКГ.

Серин + Тетрагидрофолат = Глицин + метилентетрагидрофолат;

Глицин + Тетрагидрофолат + Н2O = метилентетрагидрофолат + С2O + NH3.

Система распада глицина находится в почках и головном мозге и включает четыре белковых компонента, называемых Р (пиридоксаль-фосфат-зависимая декарбоксилаза, ПФДК), Т (нуждающаяся в тетрагидрофолате аминометилтрансфераза, АМТ), Н (белок-переносчик водорода в системе распада глицина, ВСРГ) и L (липоамид дегидрогеназа). У большинства (75-80%) пациентов с НКГ отмечается дефект Р-белка, у оставшихся чаще всего встречается дефект Т-белка, дефицит Н-белка отмечается редко. L-белок не изменяется при данном заболевании (Applegarth и Тоопе, 2001, 2004).

б) Генетические изменения. Независимо от того, какой белок поврежден, НКГ является наследственным аутосомным рецессивным заболеванием. Клонировано три гена GLDC, АМТ и GCSH и выявлены различные мутации. За исключением трех часто встречающихся среди финнов мутаций гена GLDC, большинство неродственных пациентов гетерозиготны и большая часть мутаций обнаруживается в единичных случаях. Антенатальная диагностика может проводиться путем непосредственного ферментного исследования свежих ворсин хориона.

Тем не менее, зарегистрированы ложноотрицательные и ложноположительные результаты. Анализ ДНК обеспечит достоверный результат в семьях, где у пробанда идентифицированы обе мутации. Измерение соотношения глицина/серина в амниотической жидкости недостоверно (Applegarth и Тоопе, 2001, 2004). Скрининг новорожденных методом тандемной масс-спектрометрии не эффективен при НКГ (Tan et al., 2007).

в) Нейропатологические изменения. Наиболее заметным проявлением является отсутствие миелинизации, часто сочетающееся с аномальной морфологией головного мозга. В 10 из 16 случаев при исследовании головного мозга (Dobyns, 1989) было выявлено аномальное формирование извилин, гипоплазия, агенез мозолистого тела, кольпоцефалия или гипоплазия мозжечка. Отмечается выраженная губчатая лейкодистрофия. Описанные признаки сходны с мальфомациями головного мозга, отмечаемыми при оценке трансгенной модели НКГ у мышей (Applegarth и Тоопе, 2001).

г) Патогенез. Несмотря на то, что механизм, лежащий в основе неврологической дисфункции, не до конца изучен, глицин сам по себе играет важную роль в патогенезе. Глицин является ингибирующим нейротрансмиттером с рецепторами преимущественно в спинном мозге и стволе мозга. Специфическим антагонистом данного типа рецепторов глицина является стрихнин, а конкурентным ингибитором—бензиодиазепины. Данная ингибирующая нейротрансмиссия может объяснять гипотонию и апноэ.

Другой стрихнин-нечувствительный участок, связанный с NMDA-рецептором играет основную роль в возбуждающей передаче в коре и среднем мозге. Опосредуемое NMDA нейротоксическое воздействие заметно усиливается глицином, а чрезмерная активация NMDA-рецепторов может непосредственно приводить к нейротоксическому действию (Hoover-Fong et al., 2004).

Демиелинизация головного мозга также может привести к дефекту взаимопревращения глицин-серин со снижением продукции одноуглеродных единиц, метаболизм которых активно протекает с период миелинизации (Hayasaka et al., 1987).

Глициновая энцефалопатия
Глициновая энцефалопатия (некетотическая гиперглицинемия):
типичные вспышки-подавления на ЭЭГ 2-месячного мальчика.
Заметны судорожные движения правой руки, синхронные с вспышками ЭЭГ (нижняя кривая).

д) Клинические проявления:

1. Классический фенотип с началом в раннем возрасте. Данная форма является наиболее частой при ГКН. Симптомы могут появляться в течение часов после рождения или в течение первых дней жизни. Вначале появляются сонливость и мышечная слабость, затем возникает поверхностное дыхание, которое вскоре сменяется приступами апноэ. Больные дети вялые и нечувствительны к внешним стимулам, но у них часто встречаются изменчивые миоклонусы и слабо выраженные парциальные припадки. Паттерн «вспышка-подавление» на ЭЭГ, несмотря на неспецифичность, является важным диагностическим проявлением.

Большинство пациентов умирает в раннем возрасте. У некоторых детей эпизоды апноэ и угнетения дыхания носят транзиторный характер, и они могут выжить. Тем не менее, эффективные методы лечения не разработаны, а у выживших детей всегда развивается тяжелая эпилептическая энцефалопатия, и смерть наступает в течение первых лет жизни. У пациентов отмечается спастический церебральный паралич, связанный в большинстве случаев с младенческими судорогами и реже с парциальными судорогами. Периодический паттерн на ЭЭГ чаще всего исчезает через несколько месяцев и сменяется атипичной гипсаритмией или множественными эпилептическими разрядами.

На КТ и МРТ видна прогрессивная атрофия мозга и отсрочка миелинизации супратенториального белого вещества. Частым признаком является агенез или гипоплазия мозолистого тела. Пик концентрации глицина, выявляемый при протонной магнитно-резонансной спектроскопии позволяет проводить неинвазивное измерение концентрации глицина в головном мозге при классической ГКН (Huisman et al., 2002; Korman et al., 2004; Dinopoulos et al., 2005).

2. Атипичные случаи. Выделено три основных типа: неонатальный, младенческий и с поздним началом (Dinopoulos et al., 2005). Проявления новорожденного типа сходны с признаками классической формы ГКН, но дальнейшее психомоторное развитие значимо лучше.

Младенческий тип является наиболее частой формой атипичного ГКН. Заболевание часто ошибочно диагностируется как статическая энцефалопатия. После периода новорожденности, который может протекать без осложнений, у детей развивается задержка развития, которая может прогрессировать с формированием умственной отсталости от умеренной до глубокой степени (60% случаев). У большинства отмечаются некоторые признаки поражения верхних мотонейронов, нарушения мелкой моторики, недостаточность экспрессивной речи, гиперактивность и агрессивное поведение (Steiner et al., 1996).

Приблизительно в 50% случаев развиваются припадки различных типов. Острая деградация, индуцируемая интеркуррентным фебрильным заболеванием или травмой, у некоторых пациентов проявлялась в виде сонливости, гипотонии, атаксии и припадков, которые часто плохо поддаются контролю, или необычными симптомами, такими как миоклонические спазмы, аномальные скручивающие движения, возбужденный бред, хорея, атаксия и паралич вертикального взора.

Формы заболевания с поздним началом встречаются редко и более гетерогенны. Заболевание манифестирует после двух лет или даже во взрослом возрасте преимущественно в виде легких когнитивных нарушений и поведенческих проблем. В небольшом количестве случаев описана спиноцеребеллярная дегенерация и атрофия зрительного нерва. Причина гиперглицинемии при позднем начале заболевания не определена, так как отсутствуют ферментные и генетические подтверждения.

3. Транзиторные формы клинически и биологически напоминают классический тип, тем не менее, биохимические аномалии разрешаются в течение недель. Долгосрочный клинический прогноз не определен. Данный тип заболевания был зарегистрирован в сочетании с мутациями, приводящими к значимой остаточной активности ферментов (Applegarth и Toone, 2004).

Метаболизм глицина и утилизация серина
Метаболизм глицина, биосинтез и утилизация серина:
1 —система распада глицина.
2 —гидрометилтрансфераза серина.
3 - 3-фосфоглицерат дегидрогеназа.
4 - 3-фосфосерин фосфатаза

е) Диагностика. Диагноз подтверждается при выявлении повышенного уровня глицина в плазме и спинномозговой жидкости, высоком соотношении содержания глицина в спинномозговой жидкости/плазме, что является наиболее специфичной аномалией. Вторичная гиперглицинемия с ингибированием системы распада глицина связана с аккумуляцией нескольких метаболитов (например, органических кислот, вальпроата). Клинические изменения и быстрый скрининг органических кислот в моче и показателей ацилкарнитина в плазме позволяет исключить большую часть других метаболических заболеваний.

Точная диагностика при классических формах заболевания без остаточной ферментной активности основана на ферментных исследованиях печени или трансформированных лимфобластов. При атипичной и транзиторной форме заболевания может отмечаться нормальная активность ферментов в лимфобластах и следует оценивать ферментную активность в печени и/или проводить всесторонний молекулярный анализ (Applegarth и Тоопе, 2001, 2004).

ж) Лечение. Эффективного лечения не существует. Стрихнин назначается для ингибирования периферических рецепторов глицина. Применение бензоата натрия в высоких дозах направлено на снижение уровня глицина в плазме и спинномозговой жидкости. Дексометорфан, кетамин и триптофан являются антагонистами возбуждающего эффекта глицина на NMDA-рецепторы. Все указанные препараты применялись изолированно или в сочетании без стойкого улучшения (Dinopoulos et al., 2005; Korman et al., 2006).

Другим заболеванием, связанным с нарушением обмена нейротрансмиттера глицина, является гиперэкплексия (или стартовая болезнь), сцепленная с мутациями α1 или β субъединиц рецептора глицина (Rees et al., 2002).

- Также рекомендуем "Нервная система при синдроме дефиците серина"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 13.12.2018

Медунивер Мы в Telegram Мы в YouTube Мы в VK Форум консультаций врачей Контакты, реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.