Нервная система при дефиците тетрагидробиоптерина (ТГБ)
Выявление врожденных дефектов метаболизма моноаминов основано на анализе спинномозговой жидкости и других жидкостей организма для определения биоптеринов, катехоламинов, серотонина и их метаболитов. Дефекты метаболизма могут быть вторичными по отношению к аномальному синтезу тетрагидробиоптерина (ТГБ), кофактора гидроксилаз фенилаланина, тирозина и триптофана, или затрагивают метаболические пути катехоламинов и/или серотонина. Нарушения метаболизма являются причиной дистонического синдрома, паркинсонизма и прогрессирующей энцефалопатии с аномальными движениями.
У новорожденных данные нарушения могут проявляться в виде тяжелой эпилептической энцефалопатии, напоминающей синдром Отахара. Гиперфенилаланинемия (ГФА) является ведущим признаком заболеваний с нарушением синтеза ТГБ в печени и головном мозге. С другой стороны, ГФА отсутствует в случае дефекта синтеза ТГБ только в головном мозге, а также при других дефектах синтеза моноаминов (Pearl et al., 2005). Кроме того, пиридоксальфосфат (биологически активная форма пиридоксина, витамина В6) является кофактором декарбоксилазы ароматических аминокислот. Таким образом, дефект пиридоксальфосфата является причиной нарушения нейротрансмиссии.
Признаки того, что дефицит тетрагидробиоптерина (ТГБ) является причиной атипичной ГФА (также называемой злокачественной ГФА), выявлены на основании описания детей с ГФА новорожденных, у которых, несмотря на раннее начала диетотерапии, отмечалась тяжелая и прогрессирующая неврологическая деградация. С тех пор были обследованы сотни пациентов, большая часть из которых была выявлена во время скрининга новорожденных на фенилкетонурию (Ponzone et al., 2004; Pearl et al., 2005).
У млекопитающих тетрагидробиоптерин является кофактором гидроксилазы ароматических аминокислот (фенилаланина, тирозина и триптофана). Следовательно дефект метаболизма ТГБ приводит к повышению в крови уровня фенилаланина и нарушению работы гидроксилазы тирозина и триптофана, субстратов синтеза серотонина и катехоламинов. Тяжелые неврологические осложнения у таких пациентов связаны с дефицитом нейротрансмиттеров.
а) Пути метаболизма и дефицит ферментов. Метаболический путь включает синтез и регенерацию. Три дефекта ферментов затрагивают синтез тетрагидробиоптерина; дефицит гуанозин-трифосфат-циклогидролаза (ГТФЦГ), дефицит сепиаптерин-редуктазы (СР) и дефицит пирувоил-тетрагидроптерин-синтазы (ПТПС). Два других фермента оказывают воздействие на регенерацию тетрагидробиоптерина в печени; дигидроптеридин-редуктаза (ДГПР) и птерин-4а-карбиноламин-дегидротаза (ПКД).
ГФА часто является первым биохимическим проявлением данных нарушений, а дефицит тетрагидробиоптерина следует искать у всех новорожденных, проходящих скрининг на ГФА. Дефицит ДГПР, несмотря на различные молекулярные дефекты, клинически является наиболее гомогенной группой. С другой стороны, дефицит ПТПС характеризуется гетерогенностью степени блока и проявляется в виде типичных, парциальных, периферических и транзиторных форм. Парциальные формы характеризуются нормализацией изначально типичных биохимических проявлений в течение месяцев в сочетании с нормальным развитием. Периферические формы проявляются биохимическими отклонениями параметров плазмы и мочи в сочетании с отсутствием каких-либо отклонений состава спинномозговой жидкости.
Тем не менее, у некоторых детей с периферическими формами заболевания к 6 месяцам формируются неврологические признаки.
Дефицит каждого фермента является причиной специфических аномалий метаболитов птеринов и катехоламинов (гомованилиновой кислоты — ГВК, 5-гидроксииндолуксусной кислоты — 5-ГИУК) в моче, плазме и спинномозговой жидкости (табл. 8.6). Уровень нейротрансмиттерных метаболитов ГВК и 5-HIAA в спинномозговой жидкости пациентов с выраженным дефицитом кофактора обычно составляет менее 10% от нормы.
б) Генетические изменения. Все дефекты метаболизма биоптеринов наследуются аутосомно-рецессивным путем. По результатам скрининга новорожденных данные заболевания составляют 1-3% среди пациентов с ГФА. Действительная частота, вероятно, выше, так как дефицит тетрагидробиоптерина может отмечаться при нормальном уровне фенилаланина и являться причиной дистонических синдромов. Почти у двух третей пациентов с дефицитом тетрагидробиоптерина отмечается дефицит ПТПС, у одной трети — дефицит ДГПР и только у немногих пациентов — дефекты ГТФЦГ или ПКД. Антенатальная диагностика дефицита тетрагидробиоптерина проводится с помощью различных методик, наиболее точным является мутационный анализ.
в) Клинические проявления. Типичное клиническое течение сходно при всех тяжелых формах дефицита тетрагидробиоптерина, при которых не проводилось лечения, за исключением дефицита ПКД и СР, при которых не отмечается поражения головного мозга. В периоде новорожденности могут отмечаться минимальные неврологические изменения, такие как низкая масса тела при рождении, тремор, гипотония, гипокинезия и плохое сосание. Задержка развития обычно отмечается в период с 4 по 6-й месяц. Выражена неспособность удерживать голову, гипотония туловища, ригидность конечностей по типу «свинцовой трубки» и спастический парез. Часто отмечаются дистоническое положение тела, аномальные движения, спазм взора и хореоатетозы. Другими проявлениями могут быть сонливость, раздражительность, затруднение глотания, избыточное слюнотечение и необъяснимая гипертермия.
Часто отмечается приобретенная микроцефалия и припадки генерализованного или миоклонического типа. Возможна внезапная или мгновенная необъяснимая смерть. На ЭЭГ часто отмечается аномальный медленный или дезорганизованный фоновый ритм, эпилептические разряды или гипсаритмия. При визуализации можно выявить корковую или подкорковую атрофию и изменения белого вещества. Дефицит ДГПР значим в случаях кальцификации головного мозга, затрагивающей белое вещество и/или базальные ганглии и напоминающей изменения, возникающие в результате токсического воздействия метотрексата.
г) Биохимическая диагностика. Для биохимической диагностики дефицита ТГБ у всех новорожденных с ГФА показана оценка метаболитов птеринов и нейротрансмиттеров, нагрузочный тест ТГБ и ферментный анализ ДГПР в эритроцитах.
д) Лечение. Лечение пациентов с дефицитом тетрагидробиоптерина преследует две основных цели: контроль ГФА с помощью поддерживающего применения тетрагидробиоптерина и восстановление нейротрансмиссии моноаминов с заместительной терапией. Данные методы лечения обычно подходят для дефицита ГТФЦГ, ПТПС и ПКД. При дефиците ДГПР обычно необходима диета с ограничением фенилаланина.
Заместительная терапия обычно проводится путем применения предшественников нейротрансмиттеров: L-допы (5-10 мг/кг в сутки) в сочетании с ингибитором декарбоксилазы периферических ароматических аминокислот и предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-ГТФ, 5-10 мг/кг в сутки). Применение препарата следует начинать постепенно и увеличивать дозу поэтапно. Коррекция терапии происходит на основании оценки метаболитов нейротрансмиттеров в спинномозговой жидкости и на уровне пролактина в сыворотке, который может использоваться как индикатор дефицита дофамина. Добавление к лечению депренила (селегилина) может приводить к снижению потребности в L-допе и 5-ГТФ и клиническому улучшению.
Лечение фолиновой кислотой (10-20 мг в сутки) обязательно при дефиците DHPR, так как активность ди-гидрофолатредуктазы связана с резервным путем синтеза ТГБ.
Долгосрочный исход может быть благоприятным при раннем скрининге и лечении. Отсрочка диагностики и плохой контроль лечения (уровня фенилаланина крови, заместительной терапии нейротрасмиттерами и поддерживающей терапии фолиновой кислотой) серьезно ухудшает прогноз.
