У пациентов с нарушениями орнитинового цикла (НОЦ) проявления заболевания могут появляться с рождения до взрослого возраста в виде симптомов, зависящих от выраженности ферментного дефекта. Гипераммониемия, частый биологический признак, оказывает явное токсическое воздействие на центральную нервную систему. В любом возрасте гипераммониемия может стать причиной острого токсического действия, которое приводит к смертельному исходу или тяжелым осложнениям со стороны центральной нервной системы. Легкая и хроническая гипераммониемия может приводить к повреждению головного мозга (Leonard и Morris 2002; Smith et al., 2005).
а) Биохимические изменения. Орнитиновый цикл обеспечивает включение азота, не использованного в синтезе птеринов, в мочевину и токсические субстраты азота у млекопитающих. Полный цикл, приведенный на рисунке ниже, проходит в печени, где находятся первые три необходимых фермента. Последующие этапы цикла протекают в печени и других тканях. Орнитиновый цикл также является частью биохимического пути синтеза аргинина de novo. В отношении каждого этапа синтеза описаны наследственные нарушения.
Кроме того, дефект транспорта орнитина через митохондриальную мембрану приводит к ГГГ-синдрому (гипераммониемии, гиперпротеинурии, гомоцитруллинурии). При непереносимости лизинурического белка транспорт двухосновных аминокислот (лизина, аргинина, орнитина) через клеточную мембрану приводит к прерыванию орнитинового цикла. При нарушениях орнитинового цикла (НОЦ) основным биохимическим проявлением является гипераммониемия. На рисунке ниже показан подход к диагностике, основанный на определении кислотно-основного статуса, аминокислот в плазме и моче и оротицурии. В случае накопления карбамилфосфата (дефицита орнитин карбамилтрансферазы (ОКТ), непереносимости лизинуринового белка, ННН-синдрома) или избыточной продукции (гипераргининемии) оротовая кислота продуцируется путем цитоплазматического активированного синтеза пиримидина.
Для точной диагностики необходимо ферментное исследование определенных тканей и молекулярное подтверждение.
б) Генетические изменения. Ген ОСТ расположен на Х-хромосоме. У женщин-гетерозигот отмечается мозаика нормальных и пораженных клеток печени в результате лайонизации и возможны различные варианты клинических проявлений от бессимптомного течения до хронического симптоматического течения и неожиданных острых метаболических кризов, развивающихся в любом возрасте. Для генетического консультирования необходим скрининг носителей. Гетерозиготы можно выявить при тесте с нагрузкой белком или аллопуринолом и с помощью молекулярно-генетических методов. Все остальные нарушения орнитинового цикла наследуются аутосомно-рецессивным путем. В связи с тем, что охарактеризованы все гены ферментов орнитинового цикла, антенатальная диагностика при наличии риска заболевания основывается на молекулярном исследовании тканей ворсин хориона.
в) Патофизиология. Аммиак является основной причиной острой энцефалопатии. Во время острой гипераммониемии неврологические симптомы вторичны по отношению к отеку астроцитов, являющемуся причиной отека мозга и нарушения мозгового кровотока. Считается, что отек астроцитов вызван внутричерепным осмотическим действием глутамата, повышенная концентрация которого выявляется в спинномозговой жидкости и при магнитно-резонансной спектроскопии во время гипераммониемической энцефалопатии. Некоторые проявления хронической гипераммониемии, такие как анорексия, рвота и нарушения сна, могут быть связаны с повышением захвата триптофана в головном мозге и, таким образом, с ускорением обмена серотонина в головном мозге (Gropman и Batshaw 2004).
Нейротоксическое действие других накапливаемых метаболитов, таких как цитруллин и аргининосукци-нат, до сих пор является спорным. Недостаточность аргиназы является нарушением с прогрессирующим парезом и накоплением аргинина и потенциально нейротоксичных компонентов гуадинина и креатинина (Marescau et al., 1990). Сходные процессы могут быть причиной тяжелых пирамидных нарушений, развивающихся у пациентов с ННН-синдромом при лечении аргинином в высоких дозах.
Орнитиновый цикл с указанием участков каждого наследственного дефекта фермента.
1 — N-ацетил глутамат синтетаза (NАГС). 2—карбамоилфосфат синтаза (КФС).
3 — орнитинтранскарбамилаза (ОТК). 4 — аргининосукцинат синтаза (ААС).
5 — аргининосукцинат лиаза. 6 — аргиназа. 7-дефект внутримитохондриального транспорта
г) Нейропатология. Аномалии, связанные с гипераммониемией, сложно дифференцировать от вторичных гипоксических повреждений. У новорожденных нейропатологические изменения включают мозговые кровоизлияния, значимый отек мозга и генерализованную утрату нейронов. У детей старшего возраста повреждения включают улегирию, атрофию коры, вентрикуломегалию и утрату нейронов коры. Пренатальный инфаркт с корково-подкорковыми кистозными повреждениями, описанный у одного новорожденного пациента, никогда не подтверждался у других пациентов (Gropman и Batshaw, 2004).
д) Клинические проявления нарушения орнитинового цикла:
1. Формы заболевания с началом в периоде новорожденности. У большинства пациентов симптомы появляются в периоде новорожденности. Любая патология орнитинового цикла может проявиться у новорожденного ребенка, но тяжелые формы заболевания с началом в периоде новорожденности обычно связаны с дефицитом орнитин транскарбамилазы или амилфосфатсинтетазы, цитруллинемией или аргинин-янтарной аминоацидурией. Наиболее важными диагностическими проявлениями у новорожденных являются рвота, гипотония, сонливость, переходящая в кому, и припадки, развивающиеся в течение часов или дней после бессимптомного периода в течение 24 часов или более. Тяжелая гипераммониемия (>700 мкмоль/л) и респираторный алкалоз являются характерными биологическими признаками для проведения специфических биохимических исследований: хроматографии аминокислот и уровня оротата в моче.
Тяжелое угнетение центральной нервной системы сердечная и дыхательная недостаточность приводят к смерти. При нейровизуализации в острой фазе выявляется отек мозга. У переживших длительную кому изменения, выявляемые месяцы спустя, включают вентрикуломегалию, повреждение белого вещества и атрофию мозга (Takanashi et al, 2003; Gropman и Batshaw, 2004). У больных новорожденных неврологический прогноз неблагоприятный, даже в случае быстрого начала лечения, но оказание медицинской помощи следует продолжать, так как точный диагноз устанавливается для облегчения генетического консультирования (Bachmann, 2003).
2. Формы заболевания с поздним началом. Увеличивается количество пациентов, которым диагноз устанавливается в более позднем детском возрасте или даже во взрослом возрасте. Независимо от дефекта большая часть неврологических отклонений вторична по отношению к гипераммониемии, но некоторые дополнительные признаки могут указывать на специфические расстройства.
3. Симптомы, общие для всех гипераммониемий. Острая гипераммониемия может быть причиной различных сочетанных проявлений, таких как эпизоды сонливости и атаксии, кома с нечастыми припадками, рецидивирующая рвота или нарушение психического состояния в виде раздражительности, агрессивности, ажитации, несвязной речи и спутанности сознания. Такие эпизоды часто развиваются на фоне рвоты, чрезмерного потребления белка или интеркуррентных инфекций, тем не менее, не всегда можно установить явную причину. При легком кризе симптомы уменьшаются при снижении потребления белка. Тяжелая или стойкая гипераммониемия может быть причиной выраженного отека мозга, который может прогрессировать с формированием диффузной или локализованной корковой или подкорковой атрофии и снижения диффузной плотности серого и белого вещества. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия позволяет выявить снижение концентрации миоинозитола и холина и повышение максимальной концентрации глутамина.
Центральный миелиноз моста является редким осложнением, приводящим к необычному неврологическому течению (Mattson et al., 1995). Данные проявления могут быть в некоторой степени обратимы, а их тяжесть обычно коррелирует с длительностью гипераммонимической комы. Такие острые проявления обычно приводят к ошибочной диагностике энцефалита, опухоли мозга или острого сосудистого осложнения. Часто встречается гепатомегалия и печеночная недостаточность, нередко описывается синдром, подобный синдрому Рейе, или токсическое воздействие лекарств. Хроническая гипераммониемия может привести к избеганию приема белков, рвоте, анорексии и плохой прибавке в весе, имитирующим непереносимость пищи. Гиперактивность, ночные эпизоды беспокойства, деструктивное поведение и прогрессирующая умственная отсталость часто ошибочно диагностируются как психиатрические отклонения.
При острой и хронической формах заболевания диагностика основана на уровне аммиака в плазме. Выраженная гипераммониемия сопровождает острые эпизоды. При менее выраженных формах заболевания уровень аммониемии может быть нормальным после ночного голодания, таким образом, диагностика должна проводиться после приема белка.
4. Специфические клинические признаки. Аргинин-янтарная аминоацидурия и в некоторых случаях цитруллинемия могут проявляться ломкостью волос и выраженной гепатомегалией. При дефиците аргиназы основные проявления включают рано прогрессирующую спастическую тетраплегию с преимущественным поражением нижних конечностей, сочетающуюся с утратой когнитивных навыков. Данное прогрессирующее неврологическое повреждение часто сопровождается минимальными признаками хронической гипераммониемии, в то время как острые эпизоды метаболической декомпенсации отмечаются редко (Scaglia и Lee, 2006). ННН-синдром может проявляться в периоде новорожденности или в позднем детском возрасте в виде легких симптомов гипераммониемии в сочетании с мышечной гипотонией. Прогрессирующий спастический парез, обычно развивающийся в подростковом возрасте, может возникать раньше у детей, которым проводится поддерживающее лечение аргинином. Когнитивное развитие варьирует в широких пределах от нормального интеллекта до тяжелой задержки умственного развития.
Непереносимость лизинурического белка отмечается у младенцев с анорексией, рецидивирующей рвотой, сонливостью, нарушением роста, мышечной гипотонией, гепатоспленомегалией, панцитопенией и остеопорозом. Оглушенность или кома часто является результатом принудительного кормления пищей с высоким содержанием белка.
Функциональная диаграмма, иллюстрирующая диагностику гипераммониемии.
CPS — карбамоил фосфат синтаза. ОСТ — орнитин транскарбамилаза.
ASS — аргининосукцинат синтаза. ASL — аргининосукцинат лиаза. HHH-S — ННН-синдром.
LPI —непереносимость лизинурического белка.
0 — отсутствует. ± — присутствует не всегда. + — присутствует (в низкой концентрации).
++ —присутствует (в умеренной концентрации). +++ — присутствует в высокой концентрации
е) Лечение нарушений орнитинового цикла (НОЦ). Формы с началом в периоде новорожденности и некоторые случаи острой декомпенсации форм с поздним началом требуют экзогенной детоксикации. Цели долгосрочной терапии заключаются в ограничении количества эндогенного и экзогенного азота, коррекции дефицита метаболитов (например, цитруллина, аргинина, орнитина, аспартата) и усиленном выведении азота за счет путей, не связанных с образованием мочевины.
Нагрузка азотом снижается за счет ограничения употребления белка и активации анаболизма. Удаление аммиака за счет бензоата и фенилацетата, которые образуют конъюгаты с эндогенным глицином и глутаматом, помогает выведению избытка азота в виде гиппурата и фенилацетилглутамина. Для пациентов с дефицитом орнитинтранскарбамилазы и карбамилфосфатсинтетазы аргинин становится незаменимой аминокислотой с необходимостью дополнительного приема. С другой стороны, лечение гипераргининемии основано на диете с ограничением аргинина. При других заболеваниях длительный поддерживающий прием аргинина в высоких дозах способен вызывать токсические изменения. В редких случаях при дефекте N-ацетил-глутамат синтазы или частичном дефекте карбамилфосфатазы может быть эффективен поддерживающий прием N-карбамилглутамата.
Лечение также должно специфически подбираться в зависимости от типа нарушения орнитинового цикла, и в каждом случае метаболические показатели оцевивают до начала оптимального лечения. Несмотря на тщательную терапию, трансплантация печени может быть единственным эффективным методом лечения для детей с рецидивирующими острыми декомпенсациями (Leonard и McKiernan, 2004).
