Дефицит цистатионин-бета-синтетазы является наиболее частой причиной гомоцистинурии. Заболевание поражает глаза, скелет, головной мозг и сосудистую систему. Задержка умственного развития является основным проявлением, но у части пациентов отмечается нормальный интеллект. Неврологические изменения включают припадки, спастичность и психиатрические нарушения. Биохимически заболевание характеризуется гомоцистинурией и высоким уровнем метионина в плазме (см. работы Mudd et al., 1985; Andria et al., 2006).
а) Биохимические изменения. У человека метионин превращается в гомоцистеин путем трансметилирования. Гомоцистеин в дальнейшем разрушается путем транссульфирования с образованием конечных продуктов сульфита и сульфата. Цистатионин-бета-синтетаза катализирует первый этап данного пути разрушения, в качестве кофактора необходим витамин В6. Дефицит активности цистатионин-бета-синтетазы является причиной накопления гомоцистеина и метионина и снижения синтеза цистеина.
Около 50% образованного гомоцистеина повторно метилируется с образованием метионина. Ферментопатия, затрагивающая повторное метилирование, является причиной гомоцистинурии и гипометионинемии.
б) Генетические изменения. На основании скрининга новорожденных частота данного аутосомно-рецессивного заболевания составляет 1 на 335000 живых новорожденных. Ферментные исследования и биологическая реакция на витамин В6 предполагают высокую гетерогенность среди мутаций, которые лежат в основе дефекта цистатионин-бета-синтетазы. Три биохимически детерминированные группы пациентов выделяются после введения витамина В6: в первой группе отсутствует ответ на введение витамина, во второй группе отмечается явная реакция, в третьей группе—промежуточная реакция. Ген цистатионин-бета-синтетазы человека расположен на 21-й хромосоме. Выявлено более 100 мутаций, некоторые из них сочетаются с реакцией на витамин В6.
Дефицит цистатионин-бета-синтетазы выражен в культуре фибробластов, лимфобластах, культуре амниотических клеток и в образцах ворсин хориона, что позволяет проводить постнатальную и пренатальную диагностику. В семьях, где известно о наличии мутаций, непосредственное определение CBS гена позволяет проводить быструю пренатальную диагностику. Риск тромбоэмболии у пациентов и роль гетерозиготности цистатионин-бета-синтетазы у пациентов, ранее перенесших сосудистое заболевание, не взаимосвязаны.
в) Патофизиология. Несмотря на наличие информации о гомоцистинурии, тромбоза и атеросклероза, взаимосвязь между биохимическими аномалиями и формированием задержки умственного развития, эктопией хрусталика или скелетными аномалиями остается неясной (Selhub и Miller 1992; см. также Mudd et al., 1995).
г) Клинические проявления. Гомоцистинурия является прогрессирующим мультисистемным заболеванием. Риск манифестации заболевания увеличивается с возрастом. У пациентов, чувствительных к витамину В(, заболевание протекает в более мягкой форме. В большей степени поражаются четыре системы органов; глаз, скелет, центральная нервная система и сосудистая система. Наиболее постоянным проявлением является эктопия хрусталика. Данное проявление в редких случаях выявляется до двухлетнего возраста.
У 50% пациентов, чувствительных и нечувствительных к витамину В6, эктопия хрусталика выявляется к 6 и 10 годам. Тем не менее, нормальный результат офтальмологического исследования в любом возрасте не является причиной для снятия диагноза. Атрофия зрительного нерва, дегенерация или отслойка сетчатки, катаракта и помутнения роговицы вторичны по отношению к эктопии хрусталика. Наиболее постоянными скелетными изменениями являются остеопороз и сколиоз. Долихостерномелия является причиной марфаноидных признаков. Другие частые сочетанные деформации включают килевидную грудь, полую стопу, вальгусную деформацию колена, двояковогнутые позвонки и эпиметафизальное расширение.
Задержка умственного развития часто является первым диагностируемым признаком. Начало самостоятельной ходьбы может быть отсрочено, а у некоторых пациентов отмечается «походка Чарли Чаплина». Значения коэффициента IQ варьируют в широком диапазоне. У пациентов, чувствительных к витамину В6, отмечается более высокий коэффициент IQ (в среднем 78), чем у пациентов, нечувствительных к витамину В6 (медиана составляет 56). У 21% пациентов, которым не проводилось лечения, отмечались генерализованные припадки, но аномалии ЭЭГ часто отмечаются и в отсутствие припадков (Del Giudice et al., 1983).
Гемипарез или очаговые неврологические симптомы предполагают закупорку сосудов мозга. У немногих пациентов отмечалась дистония, а также другие экстрапирамидные признаки, такие как тремор покоя (Arbour et al., 1988). Часто встречаются психиатрические аномалии, преимущественно среди пациентов с низким коэффициентом IQ, нередко демонстрирующих нарушения поведения и обсессивно-компульсивное расстройство (Abbott et al., 1987).
У пациентов с гомоцистинурией возможно развитие угрожающих жизни тромбоэмболических эпизодов. Возможна окклюзия любого сосуда в любом возрасте, иногда являясь первым проявлением заболевания. Цереброваскулярные приступы могут быть причиной атрофии зрительного нерва, гемипареза, припадков или очаговых неврологических симптомов. Окклюзии также отмечаются в сосудах почек, легочной артерии, подвздошной вене, полой вене или коронарных сосудах. Риск тромбоэмболических осложнений возрастает на фоне интеркуррентных инфекций и хирургических вмешательств и является причиной высокого уровня смертности. Другие проявления включают светлые волосы, тонкую кожу с румянцем на щеках и сетчатым ливедо, паховую грыжу, миопатию по результатам ЭМГ, жировой гепатоз и повышение уровня гормона роста.
д) Биологические изменения. Встречаются различные аномалии факторов свертывания и тромбоцитов, умеренное снижение уровня фолатов и витамина В12. Обычно выявляется положительный цианидно-нитропруссидный тест (реакция Бранда) в моче. Окончательный диагноз основан на хроматографии аминокислот в моче и плазме, при которой выявляется гомоцистеин, повышение уровня метионина и снижение уровня цистеина. В некоторых случаях чувствительной к витамину В6 формы заболевания гомоцистинурия может быть слабо выражена, а определение уровня общего гомоцистеина более достоверно для оценки накопления гомоцистеина.
е) Лечение. Лечение гомоцистинурии должно быть направлено на снижение накопления в организме гомоцистеина и повышение содержания цистеина. Данный результат легко достигается у пациентов с чувствительной в витамину B6 формой заболевания путем перорального применения 100-500 мг пиридоксина в сутки, коррекции снижения уровня фолата и витамина В12. Пациентам с нечувствительной в витамину В6 формой заболевания требуется диета с ограничением метионина и поддерживающая терапия цистеином и бетаином. Предотвращение тромбоэмболических эпизодов лучше достигается за счет строгого метаболического контроля, применения антиагрегантов (дипирамидола и/или аспирина) и восполнения потери жидкости.
Ранее лечение пациентов, у которых заболевания было выявлено в периоде новорожденности, эффективно для предотвращения задержки умственного развития и отсрочки дистопии хрусталика. Позднее лечение может привести к улучшению развития и поведения.
