Осложнения лечения злокачественной опухоли мозга у ребенка
Влияние на нервную систему мероприятий по лечению лейкоза, особенно облучения и химиотерапии, является постоянным источником опасений, и уменьшение подобных эффектов является важным компонентом в исследовании возможностей улучшения лечения лейкозов. Часто бывает трудно отделить побочные эффекты лучевой терапии от токсического действия препаратов (Hanefeld и Riehm, 1980), и, действительно, побочные эффекты возникают почти во всех случаях.
Далее, в несколько произвольной манере, описаны осложнения, связанные с лучевой терапией, химиотерапией и оппортунистическими инфекциями, возникающими вследствие лекарственной иммуносупрессии. В действительности в большинстве случаев, вероятно, играет роль взаимодействие этих многочисленных факторов.
а) Осложнения лучевой терапии. Транзиторный синдром сонливости и апатии может развиваться у 58-63% пациентов спустя 1-2 месяца после завершения лучевой терапии; он проявляется недомоганием, снижением аппетита и рвотой (Hanefeld и Riehm, 1980). Течение обычно доброкачественное, с разрешением через 10-20 дней. При этом синдроме значительно снижаются фоновые частоты ЭЭГ и чаще наблюдаются трудности в обучении и рецидивирующие припадки; это указывает на то, что сонливость может быть индикатором долговременных неврологических осложнений после облучения черепа.
Сходный синдром может возникнуть после облучения спинного мозга, появляясь через несколько недель или месяцев после завершения лечения. Первым симптомом часто является покалывание в спине при сгибании шеи (симптом Лермитта). Парестезии могут быть выраженными, однако все симптомы исчезают после 2-8 недель. Острая перемежающаяся спутанность сознания может возникать через несколько лет после завершения лучевой терапии, вероятно, вследствие ишемии, вызванной лучевой васкулопатией.
С лучевой терапией могут быть связаны острые нарушения мозгового кровообращения. Mitchell et al. (1991) описали 11 случаев, возникших спустя 1-4 года после завершения лечения. Семь пациентов так же получали химиотерапию, 5 пациентов имели повторные эпизоды. Santoro et al. (2005) ретроспективно изучали заболеваемость и тип «ишемического инсульта» у 2318 детей, получавших лечение по поводу лейкоза. Заболеваемость составила 0,47%; все случаи были вызваны тромбозом венозного синуса. Ответ на антикоагулянтную терапию был удовлетворительным.
Поражения артерий в области облучения также встречаются; они могут чаще возникать у пациентов с нейрофиброматозом, хотя встречаются и у других пациентов (Kortmann et al., 2003а, b). Расстройства мозгового кровообращения могут также возникать вследствие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, особенно в начале лечения промиелоцитарного лейкоза (Packer et al., 1985). В подобных случаях клинические проявления рецидивируют и флюктуируют; исход часто летальный. В некоторых случаях эффективной может быть ранняя антикоагуляция. Packer et al. (1985) выделили четыре разных синдрома у детей, получавших лечение по поводу лимфоретикулярных злокачественных новообразований, и, реже, по поводу солидных опухолей.
Эти синдромы включают, в дополнение к ДВС-син-дрому, острую неврологическую дисфункцию у детей с остеогенной саркомой, острую гемиплегию у пациентов, получавших L-аспарагиназу (см. ниже), и синдром нарушенного сознания, судорог и очагового неврологического дефицита, вызванный метастатической нейробластомой, сдавливающей синусный сток. На взаимосвязь острой гемиплегии и облучения также указывают сообщения об ускорении атеросклероза после лучевой терапии у взрослых и детей (Werner et al., 1988). Shuper et al. (1995) описали «осложненные мигренеподобные эпизоды» у четырех облученных детей. Тяжелая головная боль была ассоциирована с транзиторным гемипарезом и/или афазией, как я наблюдал у одного ребенка, у которого при ангиографии был обнаружен стеноз дистального отдела сонной артерии после лучевой терапии по поводу опухоли гипоталамуса.
Обширная мультиформная глиобластома у девятилетней девочки,
получавшей лечение по поводу острого лимфобластного лейкоза в возрасте трех лет, с последующей умственной отсталостью и лейкоэнцефалопатией вследствие метотрексата и рентгеновского облучения.
Этот типичный случай «вторичной опухоли», которая, возможно, была индуцирована первоначальный лечением.
Вторичные опухоли являются хорошо известным осложнением облучения (Vasquez et al., 2003; Broniscer et al, 2004; Kantar et al., 2004; Paulino и Fowler, 2005). Менингиомы часто возникают у взрослых (Mack и Wilson, 1993), но редко у детей.
Самыми частыми вторичными опухолями являются опухоли ЦНС, хотя нередки и другие опухоли (лимфомы, нейробластомы, ретинобластомы, лейкозы, рак щитовидной железы). Мультиформная глиобластома обычно развивается у детей с лейкозом, получавших лучевую терапию и метотрексат (рис. 13.14). При таких же условиях были описаны множественные ПНЭО. Таким образом, все дети, получавшие лечение по поводу злокачественных опухолей, должны наблюдаться в течение всей жизни. Развитие опухолей также наблюдалось после относительно низких доз облучения по поводу доброкачественных состояний, таких как грибковая инфекция волосистой части головы. Другие осложнения лучевой терапии, особенно опухолей мозга или экстракраниальных опухолей, включают лучевой некроз и постлучевой тромбоз сонной артерии с развитием глубоких анастомотических сосудов, что имитирует синдром моямоя.
Лучевой некроз (радионекроз) является редким осложнением, которое обычно клинически проявляется спустя месяцы или годы после завершения лечения, с максимальной частотой между первым и третьим годами. Он возникает главным образом после больших доз порядка 60 Гр и больше. Гистологически очаги располагаются преимущественно в белом веществе и имеют характерные сосудистые изменения (пролиферация эндотелия и фибриноидный некроз), которые могут приводить к полной окклюзии. Клинические проявления включают постепенную и прогрессирующую деменцию с очаговыми неврологическими знаками и припадками, часто с летальным исходом. Эти проявления зачастую интерпретируются как рецидив опухоли, причем это впечатление подкрепляется нейрорадиологическими находками, так как ни КТ, ни МРТ (даже с гадолинием) не могут различить масс-эффект некроза от масс-эффекта вследствие рецидива опухоли.
Удаление очага поражения может спасти жизнь (Nelson et al., 1990), хотя, вероятно, не является необходимым в менее тяжелых случаях (Woo et al., 1987). Радионекроз был описан после облучения экстраневральных опухолей головы (Vallee et al., 1984). При тяжелом лучевом поражении лечение гепарином и варфарином (Glantz et al., 1994) может улучшить исход.
Более доброкачественный синдром, проявляющийся галлюцинациями и судорогами, а также областями треугольной гиподенсивности в зонах водораздела, указывающими на инфаркты, был описан Pihko et al., (1993). Этот синдром регрессирует без осложнений.
Лучевые поражения периферических нервов возникают гораздо реже поражений ЦНС. Описано несколько случаев, в основном у взрослых (Lamy et al., 1991).
б) Осложнения лекарственной терапии. Все препараты, используемые в лечении злокачественных опухолей, чрезвычайно токсичны.
Назначение высоких доз метотрексата внутривенно было ассоциировано с обратимой деменцией у ребенка с миелолейкозом, не подвергавшегося облучению (Mittal et al., 2005). При внутривенном назначении по поводу остеогенной саркомы спустя 1-2 недели наблюдались разнообразные неврологические проявления, включая параличи черепных нервов, очаговые и диффузные неврологические нарушения. Интратекальное применение метотрексата может сопровождаться внезапной параплегией, которая может быть транзиторной или персистирующей. Похожее состояние может быть вызвано интратекальным введением винкристина (Bain et al., 1991) или цитозина арабинозида (Ozon et al., 1994). Оба препарата, применяемые интратекально, чаще вызывают арахноидит с менингеальными признаками, головной болью, рвотой и умеренным плеоцитозом (Hanefeld и Riehm, 1980). Некротизирующая лейкоэнцефалопатия обычно обусловлена метотрексатом, хотя облучение также является значимым фактором в ее развитии.
Гистологическая картина может варьировать от простого побледнения миелина до некроза с образованием полостей. Имеются многочисленные поражения сосудов с гиалинизацией и пролиферацией эндотелия. Вовлечение спинного мозга обычно отсутствует, хотя было описано в некоторых случаях. Клиническая картина включает изменения в поведении, апатию, невнятную речь и подавленное настроение с последующей акинезией и мутизмом.
Позднее появляется спастическая и атаксическая походка. В СМЖ часто повышен уровень белка. Синдром возникает через 2-12 месяцев после завершения лечения. Механизм до конца не ясен. По-видимому, роль играет как доза облучения, так и доза метотрексата. Тем не менее, похожая картина при КТ обнаруживалась у пациентов, получавших метотрексат, но не облучавшихся, и у пациентов, которые получали лучевую терапию и цитозина арабинозид (Fusner et al., 1977). КТ демонстрирует крупные, плохо ограниченные области гиподенсивности в белом веществе, располагающиеся билатерально. Иногда наблюдается усиление сигнала от белого вещества. Вторично появляются множественные зоны кальцификации, локализованные в основном на границе белого и серого вещества.
Поражение белого вещества сопровождается атрофией различной степени. Преходящая атрофия описана после профилактики ЦНС-осложнений при лимфобластном лейкозе (Lund и Hamborg-Pedersen, 1984).
Кальцификация базальных ядер, особенно скорлупы, появляется спустя примерно год после облучения у многих детей, большинство из которых остается бессимптомными. Кальцификация в других глубоких кортикальных областях может так же быть бессимптомной (Price, 1983). Кальцификация, по-видимому, возникает в результате микроангиопатии с вторичным отложением кальция. Ангиопатия также играет важную роль как причина возникновения гиподенсивных зон в белом веществе, отражающих демиелинизацию, некроз и глиальное повреждение, часто наблюдаемые при КТ или МРТ у облученных детей (Constine et al., 1988). Не существует установленной взаимосвязи между степенью нарушений при МРТ и клиническими проявлениями, хотя наиболее тяжелые поражения часто сопровождаются деменцией. Была описана демиелинизация ствола мозга в форме многоочаговых областей либо в форме центрального понтинного миелинолиза (LoMonaco et al., 1992).
Цитозина арабинозид может вызвать мозжечковую дегенерацию.
Энцефалопатия вследствие приема метотрексата.
МРТ в режиме Т2, демонстрирующая распространенную лейкоэнцефалопатию,
которая вовлекает преимущественно лобное и, в меньшей степени, затылочное белое вещество.
Токсичные эффекты винкристина включают нейропатию (Schiavetti et al., 2004) и, редко, острый энцефалопатический синдром, основной чертой которого являются судороги, которые могут сопровождаться корковой слепотой (Byrd et al., 1981) и другими неврологическими дефицитами. Часто имеется гипонатриемия, которая играет роль в возникновении судорог, хотя в некоторых случаях, вероятно, имеется прямое вовлечение мозга. Корковая слепота, сопровождающаяся другими проявлениями токсической энцефалопатии, была описана также при лечении циклоспорином А.
L-аспарагиназа может вызвать тромбоз мозговых вен или синусов твердой мозговой оболочки, который может сопровождаться либо кровоизлиянием, либо инфарктом (Feinberg и Swenson, 1988). Тромбогенный эффект препарата, по-видимому, связан с преходящим дефицитом сывороточных белков, участвующих в свертывании и фибринолизе.
Острый энцефалопатический синдром описан при лечении кармустином в высоких дозах. Цитозина арабинозид, внутрижелудочковое введение метотрексата, цисплатин и практически все препараты, используемые в химиотерапии, также могут вызывать немедленную или отсроченную токсичность. В настоящее время используется забор костного мозга или стволовых клеток с последующей аутотрансплантацией, что позволяет применять более интенсивные методы лечения с большими дозами и множественными схемами приема лекарственных средств.
Цисплатин может вызвать периферическую нейропатию и поражение слухового нерва.
в) Осложнения, связанные с оппортунистическими инфекциями. Эти осложнения включают бактериальные, вирусные, грибковые и протозойные заболевания, описанные в главе 10. В исследовании Campbell et al. (1997) инфекции, осложнившие лейкоз, отмечались у 21 из 438 детей. В 12 случаях наблюдались инфекции вирусной этиологии, в 9 — бактериальной. Наиболее часто развивался эпидемический паротит — у пяти пациентов, один из которых умер. Подострый коревой энцефалит, наблюдаемый у детей при лечении лимфатических злокачественных новообразований, описан в главе 10. Иммунологические осложнения включают, прежде всего, синдром опсоклонуса-миоклонуса, наблюдающийся в основном при нейробластоме, но исключительно с другими опухолями. Недавно у подростков с овариальными и другими опухолями были описаны редкие случаи паранеопластического лимбического энцефалита (Rosenbaum et al., 1998; Lee et al., 2003), который является хорошо известным осложнением у взрослых (Gultekin et al., 2000; Graus et al., 2001).
Клинически они проявляются подострыми поведенческими нарушениями, которые могут быть ошибочно диагностированы как психоз или наркотическая зависимость; судорогами и центральной гиповентиляцией, требующей респираторной поддержки (Vitaliani et al., 2006). Симптомы могут реагировать на резекцию опухоли или иммунологическую терапию, с полным восстановлением. Вероятно, они обусловлены иммунной реакцией на опухолевые антигены. Зарегистрировано несколько случаев поперечного миелита, возможно, вследствие не выявленной вирусной инфекции (Ullrich et al., 2006).
г) Отдаленные последствия лечения лейкозов на умственное развитие (когнитивное развитие). Профилактика осложнений ЦНС у пациентов с различными типами лейкозов может вызывать когнитивные нарушения, которые особенно часто возникают у детей с ранним синдромом сонливости. Несмотря на то, что когнитивная функция у многих детей находится в пределах нормы, у детей, получавших лечение в раннем возрасте, обычно отмечаются более низкие по сравнению с контрольными показатели, особенно при решении задач на арифметические и моторные навыки и память, но не языковых задач. Успехи в учебе у этих детей даже хуже, чем можно было бы ожидать при их уровне IQ; часто имеются поведенческие проблемы (Anderson et al., 1994; MacLean et al., 1995). Распространена эпилепсия, нередко резистентная (Khan et al., 2003).
По всей вероятности, механизм подобных дефектов многофакторный. Облучение играет, по-видимому, важную роль, однако психогенные факторы могут также вносить определенный вклад. Были описаны персистирующие осложнения со стороны периферической нервной системы (Lehtinen et al., 2002; Packer et al., 2003).
