Припадки, развивающиеся в первые 28 дней жизни, составляют серьезную проблему неонатальной неврологии. Это относится и к припадкам первого триместра. Дифференцировка эпилептических от неэпилептических двигательных феноменов и вегетативных симптомов у новорожденных младенцев остается сложной задачей, несмотря на все более широкое применение методик видео-ЭЭГ, которые существенно снизили количество ошибок (случаев гипердиагностики эпилептических припадков или поздней диагностики и лечения настоящих эпилептических припадков) (Arzimanoglou и Aicardi, 2001).
а) Клинические признаки неонатального припадка. Основные типы неонатальных припадков приведены в таблице ниже. Только некоторые поведенческие феномены, классически описываемые как неонатальные припадки и постоянно связанные с ритмичными ЭЭГ-разрядами (Mizrahi и Kellaway, 1987; Scher и Painter, 1990), идентичны феноменам, наблюдаемым у более старших пациентов. Эти состояния включают фокальные клонические припадки, всегда парциальные с фиксированной или перемещающейся локализацией (мигрирующие припадки), и мультифокальные припадки, при которых часто наблюдается асинхронизм между различными фокусами, генерирующими разряды различных ритмов, как одновременно, так и последовательно. Генерализованные тонико-клонические припадки исключительно редки в этой возрастной группе; только семейные неонатальные судороги сопровождаются ЭЭГ-активностью, сходной с активностью, наблюдаемой в более старшем возрасте (Hirsch et al., 1993; Ronen et al., 1993).
Миоклонические припадки также встречаются редко. Наиболее частыми типами припадков являются тонические припадки и слабовыраженные или «минимальные» припадки, включающие такие феномены, как движения рта или глаз, гримасничанье, открывание глаз, моргание или широкое раскрывание глаз, «педальные» или боксирующие движения (Watanabe et al., 1982а; Donati et al., 1995).
Большая группа поведенческих феноменов, на основании клинической картины часто принимаемых за припадки, не обязательно сопровождаются ЭЭГ-разрядами. Они включают большинство тонических (генерализованных или парциальных) и «слабовыраженных» припадков. Scher et al. (1993а) смог продемонстрировать корреляцию ЭЭГ пароксизмов только у 17% своих пациентов со слабовыраженными припадками.
Такие феномены часто можно спровоцировать стимуляцией, их тяжесть варьирует в зависимости от интенсивности стимула, может наблюдаться временное или пространственное суммирование (Mizrahi и Кеll-away, 1987). Авторы полагают, что эти явления представляют собой не эпилептические припадки, а феномены «высвобождения», вызванные растормаживанием стволовых структур в результате поражения коры.
Хотя эта концепция представляется вполне обоснованной, следует учитывать, что отсутствие разрядов на скальповой ЭЭГ не доказывает неэпилептическую природу явления (Volpe, 1989; I.ombroso, 1996). Известно, что существуют припадки несомненно эпилептической природы без корреляции с изменениями на ЭЭГ. Проблема еще больше осложняется тем фактом, что у новорожденных часто наблюдаются характерные для припадков ЭЭГ разряды без клинических проявлений (Clancy et al., 1988; Scher и Painter, 1990), чаще всего после нескольких припадков, леченных антиконвульсантами, но также, хотя менее часто, и у нелеченных младенцев.
Короткие разряды длительностью менее 10 секунд («короткие прерывистые ритмичные разряды» — Brief Intermittent Rhytmic Discharges, BIRDs) (Scher et al., 1993a, b) часто встречаются на ЭЭГ у новорожденных младенцев и не связаны с клиническими припадками. В результате все еще не дано точного определения неонатальным припадкам, и следовательно их частота изучена плохо. Приводимые данные варьируют от 0,15 до 1,4% (Arzimanoglou et al., 2004).
Припадки могут развиваться как у доношенных, так и у недоношенных младенцев. У недоношенных млаИктальные изменения на ЭЭГ могут проявляться в виде фокальных ритмичных спайков или в форме острых волн различной частоты (от альфа до дельта) или разрядов острых волн (Tharp, 1981; Holmes, 1985; Lombroso, 1996). Такие разряды могут выявляться и у доношенных, и у недоношенных младенцев (Radvanyi-Bouvet et al., 1985; Legido et al., 1988).
Неонатальные припадки необходимо отличать от тремора и нервной дрожи, которые встречаются очень часто и представляют собой периодические движения в ритме 5-6 в секунду, подавляемые при удержании ребенка или изменении положения (Kramer и Harel, 1994; Fernandez-Alvarez и Aicardi, 2001), имеющие благоприятный исход; от доброкачественного неонатального миоклонуса во сне (глава 16); и от некоторых вегетативных феноменов, таких как неэпилептическое апное. Труднее всего решить, являются ли атипичные припадки с клиническими проявлениями, но не связанные с пароксизмами на ЭЭГ, эпилептическими по своей природе или нет. В некоторых случаях эта проблема остается нерешенной.
Однако часто у новорожденных распознавание неэпилептических феноменов возможно на основании клинической картины. Важными диагностическими признаками являются возможность спровоцировать патологические феномены с помощью стимуляции, тактильной или какой-либо другой; выявление пространственного и временного суммирования стимулов; способность предотвращать и прерывать патологическое событие путем удерживания ребенка. Значительно важнее рассмотрение неврологического контекста, при котором наблюдаются пароксизмальные феномены (Arzimanoglou и Aicardi, 2001).
Неонатальные припадки.
Закономерные ЭЭГ-разряды, возникающие независимо над двумя близко расположенными областями правого полушария у доношенного ребенка (слева).
Ритмичный разряд с малой амплитудой над задней частью левого полушария у недоношенного новорожденного (справа).
б) Этиология. Основные причины неонатальных припадков перечислены в таблице ниже. Фактически, многие припадки связанные с интракраниальными геморрагиями или с врожденными нарушениями метаболизма, вероятно, неэпилептические, то же относится и к гипоксическиишемической энцефалопатии (HIE), хотя она все еще является частой причиной неонатальных припадков (Levene и Trounce, 1986). Представляется вероятным, что многие младенцы с HIE уже имели внутриутробные поражения, о чем свидетельствует частота пренатального повреждения плаценты (Burke и Tannenberg, 1995; Scher, 2003), и перинатальные нарушения могут быть не столь важны.
При HIE припадки развиваются в течение первых 24-48 часов жизни. Они всегда связаны с другими проявлениями заболевания, такими как вялость и кома. В тяжелых случаях им сопутствует неактивный или прерывистый тип ЭЭГ («паркосизмальный след»).
Выяснилось, что локальный артериальный тромбоз является частой причиной локализованных, фиксированных клонических судорог (Levy et al., 1985). Scher et al. (1993a) выявили такие инфаркты в 58% наблюдаемых ими случаев подтвержденных на ЭЭГ неонатальных припадков.
Инфекции обычно имеют вирусное происхождение. Однако частота менингитов и энцефалитов достаточно велика для назначения люмбальной пункции при отсутствии другой очевидной причины.
Гипокальциемия и гипогликемия (Cornblath и Schwartz, 1991) значительно менее частые, но излечимые состояния. Поздняя гипокальциемия, вызванная чрезмерным поступлением фосфора при вскармливании искусственным молоком, в настоящее время наблюдается редко; более типичны случаи, вызванные заболеваниями сердца и имеющие тревожный прогноз (Lynch и Rust, 1994). Ранняя гипокальциемия обычно связана с другими нарушениями, и у таких пациентов нужно искать другую причину припадков. De Vivo et al. (1991) описали нарушение транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер, вызванное наследственным отсутствием протеина GLUT1, приводящее к тяжелой гипогликорахии, проявляющейся отдельными припадками без гипогликемии. Это заболевание дебютирует обычно к концу первого месяца жизни, но встречаются и истинные неонатальные случаи.
Редкие метаболические причины включают в себя пиридоксин-зависимые судороги, спонгиформную энцефалопатию с низкой активностью Na/K помпы (Renkawek et al., 1992), пиридоксаль-зависимые припадки и семейные припадки, реагирующие на фолиновую кислоту (Hyland et al., 1995; Baxter 2002; Wolf et al., 2005). Сообщалось о случаях неонатальных припадков, резистентных к пиридоксину, но реагирущих на пиридоксаль-5’-фосфат (Wang et al., 2005).
Эпилептические припадки, вызванные наследственными метаболическими расстройствами, обычно сочетаются с обширными неврологическими нарушениями. Ключевым симптомом является раннее, необъяснимое другими причинами появление симптомов вслед за бессимптомным периодом длительностью в несколько дней или часов (при отсутствии в анамнезе антенатальной и пренатальной патологии). Дифференциальная диагностика таких случаев требует тщательного анализа симптомов и данных лабораторных анализов с целью ранней диагностики и назначения соответствующего лечения (Livet et al., 2005). Типы припадков и изменения на ЭЭГ редко бывают специфичными для конкретного метаболического расстройства (Wolf et al., 2005).
Припадки у младенцев, рожденных матерями, принимавшими наркотики или барбитураты, вероятно, часто неэпилептической природы, но в таких случаях ЭЭГ регистрируется редко. Прогноз представляется благоприятным (Doberczak et al., 1988).
Церебральные мальформации часто являются причиной инфантильных спазмов или миоклонических припадков. Нередки неонатальные судороги без выявляемой причины (Painter et al., 1986; Aicardi, 1997).
Недавно опубликованы данные о современном этиологическом профиле и исходах нервного развития припадков у новорожденных младенцев (Tekgul et al., 2006). В период новорожденности и в возрасте 12-18 месяцев было обследовано 89 доношенных младенцев с клиническими неонатальными припадками. Этиология была выявлена у 77 младенцев. Наиболее частыми причинами были глобальная церебральная гипоксия-ишемия, фокальная церебральная гипоксия-ишемия и интракраниальные кровоизлияния. Неонатальная смертность составила 7%, и у 28% выживших был неблагоприятный отдаленный исход. Была четкая связь между этиологией припадка и исходом; церебральный дисгенез и глобальная гипоксия-ишемия были связаны с плохим исходом. Отсутствие неврологической патологии в неонатальном периоде/раннем младенчестве было связано с неизменно благоприятным исходом в 12-18 месяцев; выявляемые нарушения были неспецифичны.
При нормальной или слегка измененной ЭЭГ в неонатальном периоде наблюдался благоприятный исход, особенно если патологии не выявлялось и при нейровизуализации. При умеренных/тяжелых нарушениях на ЭЭГ и мультифокальных диффузных кортикальных или первичных глубоких поражениях серого вещества исходы были хуже. В эпоху неонатальной интенсивной терапии смертность при неонатальных припадках снизилась, хотя частота отдаленных нарушений нервного развития осталась неизменной. Этиология припадка и сопутствующие изменения на ЭЭГ остаются важными прогностическими факторами.
в) Синдромы неонатального и раннего младенческого периода. У новорожденных младенцев различают всего несколько четко определенных синдромов.
Доброкачественные семейные неонатальные судороги (benign familial neonatal convulsions, BFNC) чаще всего врожденные. Ген, наиболее часто вызывающий заболевание, локализован на 20q хромосоме (Leppert et al., 1989; Malafosse et al., 1994) и кодирует KCNQ2 калиевый канал (Singh et al., 1998), редкие случаи связаны с геном, кодирующим KCNQ3 и локализованном на 8 хромосоме (Ryan et al., 1991; Charlier et al., 1998). В других случаях не было выявлено связи с какими-либо локусами (Plouin, 1994).
Начало припадков происходит в течение 2-15 дней после рождения. Припадки рецидивируют в течение нескольких дней, затем прекращаются. Впоследствии рецидивы наблюдаются в 14% случаев (подробнее см. Plouin и Anderson, 2005). Припадки генерализованные (Hirsch et al., 1993; Ronen et al., 1993), хотя сообщалось и о парциальных атаках (Aso и Watanabe, 1992; Bye 1994). Фенотип вариабелен, у членов пораженных семей могут развиваться различные формы, например, фебрильные судороги и генерализованные эпилепсии (Berkovic et al., 1994). Зафиксированы редкие случаи неонатальных припадков с явно рецессивным механизмом наследования (Schiffmann et al., 1991). Диагноз ставится на основании сходных событий у родственников, соответствующих аутосомно-доминантному механизму наследования.
При подтипе заболевания с дебютом припадков в неонатальном периоде или в младенчестве (см. ниже) была выявлена мутация SCNA2 субъединицы калиевых каналов. Описание фенотипических, функциональных и генетических вариаций при BFNC представлено в исследовании 17 семей в штате Юта с мутацией KCNQ2 (Singh et al., 2003). У двух членов одной семьи фенотип был шире, помимо неонатальных припадков у них наблюдались роландические припадки; была выделена подгруппа семей с дебютом припадков в младенчестве. О случае BFNC, эволюционировавшем в ролан дическую эпилепсию, сообщил Coppola et al. (2003).
В нескольких семьях дебют заболевания наблюдался немного позже, эти случаи были обозначены как доброкачественные семейные инфантильные судороги (benign familial infantile convulsions, BFIC), характеризующиеся парциальными припадками с наличием вторичной генерализации или без нее, возникающих чаще всего сериями, и имеющих благоприятный исход (Vigevano et al., 1992; Chahine и Mikati, 2006). Состояние генетически гетерогенно, локусы были идентифицированы на хромосомах 19q12—13.1 и 16p12-q12, аллельных инфантильным судорогам и хореоатетозу. Впоследствии были выявлены мутации гена, кодирующего а2 субъединицу потенциалозависимых калиевых каналов (SCN2A) хромосомы 2q24 (Heron et al., 2002), в двух семьях с неонатальными и инфантильным припадками (доброкачественные семейные неонатально-инфантильные судороги) и с подтверждением в шести других семьях, обследованных той же группой (Berkovic et al., 2004).
Значение локуса 16 хромосомы при BFIC было подтверждено в недавнем исследовании 16 семей (Striano et al., 2006).
Доброкачественные несемейные неонатальные судороги (Plouin и Anderson, 2005), также известные как «припадки пятого дня», представляют собой повторяющиеся припадки, в основном клонического или апноетического типа, начинающиеся между 3 и 7 днем после рождения. В межприступный промежуток неврологическое состояние и ЭЭГ нормальны, хотя могут выявляться пиковые тета-ритмы (так называемые theta pointu alternant) (Plouin, 1994). В общем, припадки с поздним началом (позже трех дней) при отсутствии известной причины имеют тенденцию к благоприятному исходу (Lombroso, 1996).
Хуже определен синдром фокальных неонатальных судорог и инсульта. Однако о его наличии предполагают при развитии со 2 по 7 день от рождения повторяющихся фокальных клонических припадков, постоянно локализованных в одной ограниченной области тела. Диагноз может быть подтвержден при нейровизуализации, где выявляется инфаркт, чаще всего в бассейне средней мозговой артерии. Общий прогноз благоприятный, однако гемиплегия сохраняется примерно в половине случаев.
Тяжелые неонатальные или инфантильные эпилепсии с паттерном подавление-вспышка (ранняя инфантильная эпилептическая энцефалопатия с подавлением-вспышками или синдром Отахара и ранняя неонатальная миоклоническая энцефалопатия) обсуждались в разделе об эпилепсиях младенческого и раннего детского возраста.
Пренатальные припадки были выявлены при ультразвуковом исследовании (Landy et al., 1989; Du Plessis et al., 1993). Они могут быть пиридоксин-зависимыми или развиваться при некоторых мальформациях головного мозга (Du Plessis et al., 1993).
г) Прогноз. Прогноз при неонатальных припадках в основном определяется их причиной (Volpe, 1989; Lombroso, 1996; Tekgul et al., 2006). Возможная роль самих припадков как причины или фактора, утяжеляющего поражение мозга, остается спорной (Volpe, 1989; Lombroso, 1996; Scher, 2003). Хотя вполне вероятно некоторое усугубляющее действие припадков, наличие длительных припадков без последствий, таких как при гипокальциемии, или семейных припадков, указывает, что роль пароксизмальной активности (Lombroso 1996) менее важна, чем роль ее причины.
Самый худший исход у припадков, вызванных дисплазиями головного мозга, за ними идут гипоксически-ишемическая энцефалопатия и неонатальные инфекции, с высокой смертностью и высокой частотой развивающихся впоследствии эпилепсии, умственной отсталости и церебрального паралича (Holden et al., 1982; Watanabe et al., 1982b; Lombroso 1983b, 1996). Прогноз при некоторых метаболических припадках (поздняя гипокальциемия) очень благоприятный; при припадках неизвестной причины с началом позже второго дня жизни прогноз также в основном благоприятный (Arzimanoglou и Aicardi, 2001). В группе пациентов с электроэнцефалографически подтвержденными припадками (Legido et al., 1988) смертность была 32,5%, последствия были выявлены у 55,5% выживших (Legido et al., 1988). Поздняя эпилепсия развивается у 10-26% пациентов, но при мальформациях головного мозга в качестве причины может достигать 81%.
Неоднократно подчеркивалось значение интериктальной ЭЭГ при прогнозировании неврологического развития (Lombroso, 1983b; Scher и Beggarly, 1989).
