Детский церебральный паралич (ДЦП) - этиология, патогенез, патанатомия, распространенность
Детский церебральный паралич (ДЦП) является стойким нарушением движений и положения тела, вызванным непрогрессирующим дефектом или повреждением незрелого головного мозга. Определение «церебральный паралич» соответствует широкой социо-медицинской проблеме, касающейся детей с двигательными нарушениями и специфическими потребностями. Тем не менее, само понятие не соответствует этиологической единице, а скорее описывает группу заболеваний различной этиологии (Mutch et al„ 1992). ДЦП в настоящее время определяется как совокупность нарушений двигательной функции, движений и положения тела; нарушения имеют постоянный, но не неизменный характер и вызваны непрогрессирующим повреждением или аномалиями головного мозга, возникающими в развиваюoемся/незрелом головном мозге (SCPE—Европейское общество контроля детского церебрального паралич, 2000).
При ДЦП двигательные нарушения часто сопровождаются нарушениями чувствительности, восприятия, познания, общения и поведения, а также эпилепсией и вторичными нарушениями опорно-двигательного аппарата (Вах et al., 2005; Rosenbaum et al, 2007). Данное определение основано на клинических проявлениях и анамнезе заболевания. Основные диагностические критерии не включают такие дополнительные признаки как результаты визуализации или данные лабораторных исследований, необходимые скорее для последующего разделения на подгруппы в соответствии с этиологией или патогенезом. Прогрессирующие заболевания, приводящие к потере приобретенных навыков, заболевания позвоночника и случаи, когда гипотония является единственным проявлением, не относятся к ДЦП.
Определение ДЦП влечет за собой ряд проблем. Во-первых, отсутствие прогрессирования патологии головного мозга отнюдь не безусловно; возникшие в позднем пренатальном или перинатальном периоде нарушения развиваются достаточно долго, а образование рубца, прогрессирующая атрофия, ретракционный глиоз или образование полостей могут происходить и в постнатальном периоде. Описанные изменения могут быть выявлены с помощью визуализации (Rutherford et al, 1995).
Повреждения, являющиеся причиной ДЦП, различаются в зависимости от степени зрелости головного мозга во время воздействия повреждающего фактора. Повреждения, возникшие до 20-й недели беременности, приводят в мальфомациям головного мозга (см. главу 2). Повреждения, возникшие на 26-30 неделе гестационного возраста, в основном приводят к повреждению белого вещества в перивентрикулярных областях с перивентрикулярной лейкомаляцией в итоге, вне зависимости от поражения недоношенного ребенка в пре- или постнатальном периоде. Разрушение корковых и базальных ганглиев отмечается в конце первого триместра в случае доношенной беременности (Rorke и Zimmerman, 1992; Rutherford et al., 1995; Krageloh-Mann, 2004). Такие различия уязвимости связаны с метаболическими потребностями специфических областей головного мозга, меняющимися по мере его созревания, и характеристиками гемодинамики плода. Тем не менее, не всегда возможно дифференцировать повреждения, возникшие в разное время.
Выявлены противоречия между повреждениями, обнаруженными путем ультразвукового исследования в период новорожденности, и повреждениями, выявленными с помощью МРТ в позднем детском возрасте (Bouza et al., 1994b). Более того, дополнительные нарушения могут быть следствием эпизода эпилептического статуса, вызванного имевшимися ранее эпилептогенными повреждениями головного мозга (Aicardi и Chevrie, 1983).
С клинической точки зрения симптомы и признаки ДЦП неизменны. Во время младенческого и детского возраста изменения тонуса и функций мышц явно выражены и, в действительности, диагностика типа ДЦП и даже его наличия может проводиться до 3-4 лет (Nelson и Ellenberg, 1982; Piper et al., 1988). Регистрация ДЦП проводится только у детей в возрасте от пяти лет (SCPE, 2000; Stanley et al., 2000).
Эти изменения могут возникать потому, что дефицит поврежденного мозга проявлется лишь в определенном возрасте, когда в норме должно начаться соотвествующее функционирование. Например, поражение верхних конечностей при врожденной гемиплегии становится очевидным только в возрасте 4-5 месяцев, когда в норме развивается способность к хватанию. Тем не менее, другие изменения, как например, развитие поздней дистонии после нескольких лет стабильного спастического ДЦГТ не до конца понятны (Burke et al., 1980; Mutch et al., 1992; Bhatt et al., 1993).
Сама концепция ДЦП несколько искусственна, так как причины, механизмы и последствия патологических повреждений множественны и сама природа различных состояний, относящихся к ДЦП, чрезвычайно гетерогенны. Некоторые характеристики не включают верхний возрастной предел развития признаков/симптомов (Brett, 1997), в то время как дебют других проявлений ограничивается 3-4 годами. Очевидно, что любое строгое ограничение достаточно условно.
Определение понятия ДЦП не имеет четких границ. Некоторые медленно прогрессирующие состояния, например, синдром Ретта и некоторые метаболические заболевания, иногда сложно дифференцировать в течение длительного периода; данное обстоятельство также касается случаев с минимальными двигательными симптомами и признаками, которые сочетаются с задержкой умственного развития или специфическими затруднениями обучения.
С другой стороны, данные затруднения в определении, диагностические сложности и терапевтические потребности типичны для всех случаев, относящихся к детскому церебральному параличу, и касаются также повреждений молодого незрелого мозга в возрасте до 3-4 лет.
В статьях на сайте приведены только сведения, касающиеся ДЦП в целом. Более подробная информация приведена в отдельных статьях на сайте, посвященных отдельным формам ДЦП.
а) Патологическая анатомия ДЦП (в зависимости от времени воздействия повреждающего фактора). Патологоанатомические изменения не оговорены в определении ДЦП. Общепринятые нейропатологические изменения используются в качестве основного источника информации для описания патологических изменений при ДЦП. Данный подход претерпел изменения с появлением методов нейровизуализации, в особенности магнитно-резонансной томографии, позволяющей подробно рассмотреть повреждения или нарушения развития головного мозга. Сложные организационные изменения человеческого мозга во время внутри- и внеутробного развития опеределяют зависимость характера проявления аномалий/поврежде-ний от стадии развития мозга в момент воздействия повреждающего фактора (Krageloh-Mann, 2004). Патологические изменения головного мозга при ДЦП в значительной степени зависят от времени воздействия неблагоприятных факторов на развитие головного мозга или времени непосредственного его повреждения.
Сходные факторы действуют на те же этапы внутриутробного развития не зависимо от времени рождения. Таким образом, перивентривулярная лейкомаляция может развиваться внутриутробно или в перинатальном периоде.
Нейрогенез коры происходит преимущественно в течение первого и второго триместров, характеризующихся пролиферацией, миграцией и организацией клеток-предшественниц нейронов, а затем нервных клеток. Отмечаемые изменения включают аномалии цитогенеза и раннего гистогенеза, приводящие к нарушениям пролиферации и ранним нарушениям миграции в сочетании с дополнительными мальформациями, такими как агенез мозолистого тела, или без них. Некоторые из описанных отклонений могут иметь генетическое происхождение, особенно в случае их симметричности. Тем не менее, генетическое происхождение также описано (в редких случаях) в отношении односторонних форм поражения (Barkovich et al., 2001; Kato и Dobyns, 2003).
Нарушения организации и поздней миграции обычно приводят к возникновению корковой полимикрогирии (в сочетании с шизэнцефалией или без нее), которая формируется в течение 20-30 недели беременности (Evrard et al., 1992), практически всегда являясь результатом раннего (многоочагового) нарушения перфузии, (очаговой) окклюзии или инфекции, преимущественно цитомегаловирусной (диффузной или многоочаговой).
Процессы роста и дифференцировки головного мозга преимущественно происходят во время третьего триместра, когда «общая» структура мозга сформирована (цито- и гистогенез нейронов), и продолжаются в постнатальном периоде (формирование аксонов, дендритов и синапсов, миелинизация). Нарушение развития головного мозга на данном этапе обычно вызывает фрагментарные повреждения. Причины повреждений множественны, а ключевыми факторами являются воспаление с повышенной продукцией цитокинов, окислительным стрессом, избыточным высвобождением глутамата, запускающего эксайтотоксический каскад, факторы, индуцируемые инфекциями, и гипоксия/ишемия (Duggan et al., 2001; Johnston et al., 2001; Hagberg и Mallard, 2005; Edwards и Tan, 2006). Возможно потенцирование отдельных эффектов. Патогенез в большинстве случаев имеет воспалительный характер (ишемический и/или инфекционный) (Dommergues et al., 2001; Duggan et al, 2001; Hagberg et al., 2002; Cowan et al., 2003). В начале третьего триместра перивентрикулярное белое вещество особенно подвержено поражениям.
Макроскопические нейропатологические изменения включают перивентрикулярные повреждения (перивентрикулярную лейкомаляцию) или осложнения внутрижелудочковых кровотечений (de Vries et al., 1993; de Vries, 1996; Volpe, 1997; Olsen et al, 1998; Krageloh-Mann et al., 1999; Stewart et al., 1999). Неврологические и функциональные последствия (например, нарушение движений преимущественно нижних конечностей от полного до среднего/тяжелого) в основном определяются степенью повреждений двигательных путей (Krageloh-Mann et al., 1995а, b; Staudt et al., 2000, 2003). Тяжелая перивентрикулярная лейкомаляция с экстенсивной потерей тканей в пределах перитригональной области (обычно в сочетании с тяжелым спастическим ДЦП) часто затрагивает зрительную лучистость и может приводить к церебральному нарушению зрения (Koeda и Takeshita, 1992; Cioni et al., 1996; Krageloh-Mann et al., 1999). Двусторонняя экстенсивная потеря белого вещества связана с тяжелым нарушением когнитивных функций (Krageloh-Mann et al., 1999).
В конце третьего триместра наибольшему повреждению подвергаются серое вещество коры, базальные ганглии и таламус (Keeney et al., 1991; Baenziger et al, 1993; Rutherford et al., 1995; de Vries, 1996; Volpe, 1997, 2001). Данное обстоятельство часто сочетается с повреждениями центральной области коры и гиппокампа (Rutherford et al., 1995; Krageloh-Mann et al., 2002), встречающимися также изолировано после тяжелой асфиксии (Rademakers et al., 1995). Повреждения базальных ганглиев и таламуса могут быть последствиями острого и тяжелого нарушения перфузии у новорожденных или незадолго до рождения (Baenziger et al., 1993; Rutherford et al., 1995; Sie et al., 2000; Mercuri et al., 2002b). Поражение корково-подкорковых зон может также распространяться на пограничные зоны крупных мозговых артерий в парасагиттальной области (Volpe et al., 1985) в результате стойких и хронических или повторных нарушений кровообращения.
У детей с изолированными повреждениями базальных ганглиев и таламуса отмечается тенденция к развитию дискинетического ДЦП с менее выраженными когнитивными нарушениями, в то время как у детей с дополнительными поражением центральных отделов и, в особенности, гиппокампа обычно отмечается задержка моторного и умственного развития и формируется тяжелый двусторонний спастический ДЦП (Krageloh-Mann et al., 2002). Не столь обширные редкие повреждения могут затронуть только лобные или теменно-затылочные области, не приводя к спастическим двигательным нарушениям, но являясь причиной когнитивных и церебральных зрительных нарушений (van Nieuwenhuizen, 1987; Cioni et al., 1996). Описанные повреждения часто являются следствием тяжелой асфиксии при рождении с энцефалопатией новорожденных (Cowan et al., 2003), что предполагает чрезвычайную важность событий, происходящих непосредственно в перинатальном периоде.
Инфаркты в бассейне средней мозговой артерии регистрируются в основном у детей, родившихся в срок или близко к сроку, с односторонним спастическим ДЦП (Hagberg et al., 1996; Govaert et al., 2000). Также они могут отмечаться у глубоко недоношенных детей (de Vries et al., 1997). У доношенных детей часто отмечаются припадки в течение первых дней жизни, в то время как энцефалопатия новорожденных встречается редко (Levy et al., 1985; Mercuri et al., 2002a; Cowan et al., 2003).
Различные варианты повреждений, возникающих в первом, втором и третьем триместре, приведены в таблице ниже.
б) Эпидемиология (распространенность) ДЦП. Данные о распространенности ДЦП варьируют в зависимости от исследованной группы и периода сбора информации. Известные цифры касаются только высокоразвитых стран. Нет сомнений, что в развивающихся странах частота ДЦП значительно выше, и что теоретически предотвращаемые причины заболевания, в особенности перинатальные, встречаются гораздо чаще. Общая распространенность в западных странах остается довольно стабильной и составляет от 1,5 до 2,5 на 1000 живых новорожденных (Stanley et al., 2000; SCPE 2002), несмотря на значительное снижение смертности новорожденных в течение последних 20 лет. Результаты исследований причин ДЦП в зависимости от массы тела свидетельствуют о том, что у младенцев с очень низкой массой тела, (<1500 г при рождении) вероятность ДЦП в 40-100 раз выше, чем у младенцев с нормальной массой тела (>2500 г) (Hagberg и Hagberg, 1993).
Сочетание факторов, включающих снижение смертности новорожденных и увеличение выживаемости младенцев с очень низкой массой тела в связи с улучшением ухода за недоношенными младенцами, изменение приемлемых критериев жизнеспособности и увеличение количества многоплодных беременностей, привело к увеличению абсолютного количества младенцев с очень низкой массой тела с риском ДЦП. Сведения из регистров ДЦП предполагают, что распространенность ДЦП среди младенцев с очень низкой массой тела возросла в течение 1980-х годов (Pharoah et al., 1990; Hagberg et al., 1993; Stanley et al., 2000). Данный рост распространенности заболевания, вероятно, был связан с выживанием глубоко недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1000 г (Hagberg et al., 1989b). Сходный вывод сделан и по результатам следующего десятилетия (Watson et al., 1999; Doyle et al., 2000). Тем не менее, результаты других исследований свидетельствуют о том, что частота ДЦП среди младенцев с очень низкой массой тела в настоящее время снижается (Krageloh-Mann et al., 1994; Торр et al., 2001; Surman et al., 2003; Himmelmann et al., 2005).
Результаты из европейских баз данных подтверждают данное снижение (Platt et al., 2007): снижение частоты изначально отмечалось у новорожденных с массой тела при рождении 1000-1499 г с 60 на 1000 живых новорожденных в 1980-х годах до 40 на 1000 живых новорожденных в 1996 г. или с 90 на 1000 выживших новорожденных до 44 на 1000 выживших новорожденных; но в последние годы снижение частоты заболевания отмечалось также среди новорожденных с массой тела при рождении менее 1000 г. Частота ДЦП в 1990-х годах в данной европейской группе среди детей с массой тела при рождении менее 1000 г и детей с массой тела при рождении от 1000 до 1500 г не различалась и составила около 40 на 1000 живых новорожденных и 80 на 1000 выживших новорожденных по сравнению с 40 на 1000 живых новорожденных и 50 на 1000 выживших новорожденных.
