Нервная система при болезни Ниманна-Пика С типа (НПС)
а) Биохимические и генетические изменения. Болезнь Ниманна-Пика С типа (НПС) является нейровисцеральным и дегенеративным заболеванием с аутосомно-рецессивным наследованием. Заболевание включает больше случаев синдрома Ниманна-Пика, чем А и В типы, предполагаемая распространенность составляет 1:150000. Биохимические изменения включают аномалии внутриклеточного транспорта и эндоцитоза холестерина ЛПНП, что приводит к накоплению неэстерифицированного холестерина в системе эндосом/лизосом и нарушению ретрореакций.
Кроме того, частичное ингибирование сфингомиелиназы свободным холестерином является причиной слабо выраженного накопления сфинголипидов. При НПС в фибробластах накопление холестерина выявляется путем окрашивания филипином и исследованием индуцированного холестерином ЛПНП формирования эфиров. Оба теста необходимы для биологической диагностики и дифференцировки классического заболевания и вариантных фенотипов (Vanier et al., 1991). С генетической точки зрения заболевание связано с мутациями двух различных генов, которые кодируют два белка, функционирующих в рамках описанного метаболического пути одновременно или последовательно (Blom et al., 2003; Vanier и Millat, 2003; Sleat et al., 2004).
Приблизительно у 95% пациентов имеются мутации гена NPC1 (картируемого на 18q11), который кодирует большой мембранный гликопротеин с поздней эндосомальной локализацией.
У остальных пациентов отмечается мутация гена NPC2 (картируемого на 14q24.3), кодирующего малый растворимый лизосомальный белок (Verot et al., 2007). Более 200 мутаций, приводящих к развитию заболевания, были зарегистрированы в гене NPC1, а также множество вариантов полиморфизма. Достоверная пренатальная диагностика проводится с помощью молекулярных исследований хорионической ДНК в случае подтврежденной семейной мутации.
б) Клинические проявления. В периоде новорожденности НПС является преимущественно висцеральным заболеванием с водянкой плода, длительной желтухой или тяжелой интерстициальной пневмонией, в особенности при НПС2. Холестатическая желтуха с гепатомегалией может отмечаться у половины пациентов в период новорожденности. У немногих пациентов развивается тяжелая печеночная недостаточность, приводящая к смерти до появления неврологических симптомов. У выживших пациентов отмечается стойкая гепатоспленомегалия, в то время как желтуха спонтанно исчезает до трехмесячного возраста.
Появление неврологических симптомов в данной группе пациентов возможно в любой момент спустя годы или даже десятилетия.
С неврологической точки зрения пациенты классифицируются на основании возраста появления симптомов, что является прогностическим фактором, несмотря не некоторое совпадение между группами (Iturriaga et al., 2006; Imrie et al., 2007).
В тяжелых случаях симптомы появляются в младенческом возрасте. У детей отмечается гепатоспленомегалия, гипотония и задержка моторного развития до двухлетнего возраста. Деградация развивается стремительно и проявляется преимущественно выраженной утратой приобретенных навыков, спастичностью и атоническими эпизодами каталепсической природы, но без эпилепсии. Многие из таких пациентов умирают до пяти лет без развития офтальмоплегии.
При поздних детских формах заболевания симптомы обычно появляются в раннем школьном возрасте. У детей отмечается возрастающее нарушение физических и интеллектуальных функций. Плохая успеваемость в школе и неустойчивая походка обычно являются первыми неврологическими проявлениями. Сочетанными признаками часто являются гепато- и (или) спленомегалия. Прогрессирующие дополнительные проявления включают каталептические приступы, припадки, вертикальную супрануклеарную офтальмоплегию и нарушения глотания. Многие пациенты не могут передвигаться без инвалидного кресла и продолжать обучение в школе. Приблизительно в 50% случаев смерть наступает во второй половине жизни. Смерть до десятилетнего возраста и по достижении возраста более 20 лет встречаются редко.
При ювенильной форме заболевания (6-15 лет) появление неврологических симптомов может быть менее заметным. Первым признаком могут быть трудности в обучении. Данный признак может быть единственным в течение многих лет, а затем к нему присоединяются такие симптомы как мозжечковая атаксия, парез вертикальных движений глаз, особенно заметный при движении взора вниз, и психиатрические отклонения, являющиеся поводом для постановки диагноза. Висцеромегалия в данном возрасте не является преобладающим проявлением. Тем не менее, длительная желтуха в периоде новорожденности, отмечающаяся примерно в половине случаев, может являться основным ретроспективным проявлением. Катаплексия и припадки развиваются приблизительно у 20% пациентов.
Дальнейшее течение заболевания характеризуется инвалидизирующей мозжечковой атаксией, дизартрией, дисфагией и деменцией. Другие выраженные проявления включают психиатрические отклонения, дистонию, нарушения движений и гримасничанье. Смерть обычно наступает в течение второго десятилетия жизни.
У взрослых заболевание протекает более скрыто, и у пациентов обычно преобладают психиатрические проявления или непроизвольные движения и нарушение походки (Klarner et al., 2007; Sevin et al., 2007).
Обычно нейровизуализация не требуется для постановки диагноза. Пенистые макрофаги, обнаруживаемые в аспирате костного мозга, окрашиваются филипином. Для точной диагностики необходимо окрасить филипином культуру фибробластов и провести функциональный анализ эстерификации холестерина. В настоящее время подтверждение диагноза проводится на основании анализа мутаций.
Специфическое лечение отсутствует. Катаплексию можно уменьшить с помощью клопирамина или модафинила. Ингибирование синтеза гликолипидов миглустатом в настоящее время исследуется и полученные предварительные результаты имеют противоречивый характер.
