Данное нарушение является редким аутосомно-рецессивным заболеванием, проявляющимся лактатацидозом и неврологическими поражениями.
а) Биохимические изменения. Пируваткарбоксилаза (ПК) является биотинсодержащим ферментом, который катализирует первый этап глюконеогенеза путем превращения пирувата в оксалоацетат. Пируваткарбоксилаза (ПК) также играет восстанавливающую роль преимущественно в головном мозге и мышцах путем пополнения запасов цикла трикарбоновых кислот.
Пируваткарбоксилаза (ПК) является специфичным для астроцитов ферментом, обеспечивающим синтез нейротрансмиттеров путем поставки глутамина, и ключевым фактором синтеза миелина за счет обеспечения цитратом (Brun et al., 1999). Активность ПК выражена в фибробластах в различной степени с различной остаточной активностью без явной корреляции с клиническим фенотипом. Наиболее тяжелые формы заболевания (французский фенотип или фенотип В) сопровождаются отсутствием апопротеина при вестерн-блоттинге, в то время как при более легкой форме заболевания (североамериканский фенотип или фенотип А) определяется присутствие апопротеина. Различные мутации гена ПК выявляются как при А, так и при В фенотипе. Пренатальная диагностика возможна путем определения активности ПК в культуре амниоцитов или свежих образцах хорионических ворсин или путем анализа ДНК (De Meirleir et al., 2006).
Пируватный цикл Кребса и нарушения дыхательной цепи.
1 — пируват дегидрогеназа. 2 — пируват карбоксилаза. 3 — фумараза.
4 — альфа- кетоглутаратдегидрогеназа. 5 — фактор переноса электронов и фактор переноса электронов кофермент Q дегидрогеназа.
б) Клинические проявления. В соответствии с выраженностью клинических и биохимических проявлений описано три различных клинических типа заболевания (De Meirleir et al., 2006; Garcia-Cazorla et al., 2006). Французский фенотип является формой с началом в периоде новорожденности с выраженным лактатацидозом. Заболевание проявляется в течение первых часов жизни острой и неослабевающей неврологической деградацией и метаболическим кетоацидозом. У пациентов отмечается гипокинетическая сонливость, аксиальная гипотония, широкоамплитудный тремор, припадки и аномальные движения глаз, такие как нистагм. У некоторых пациентов отмечается печеночная недостаточность с персистирующим цитолитическим синдромом и/или холестазом. Кроме того, они могут страдать от тяжелого тубулярного ацидоза с массивной бикарбонатурией. Смерть, как правило, наступает в возрасте нескольких месяцев.
У некоторых пациентов может наступать стабилизация на фоне симптоматического лечения, и в таких случаях возникает задержка развития от умеренной до тяжелой степени и спастический тетрапарез (Schiff et al., 2006а). У пациентов с североамериканским фенотипом отмечается позднее начало заболевания с прогрессирующей задержкой развития, пирамидными знаками и нистагмом. Кроме того, пациенты страдают интермиттирующим метаболическим кетоацидозом, который обостряется на фоне интеркуррентных инфекций. Продолжительность жизни при данной форме заболевания больше. Третья доброкачественная форма заболевания описана у небольшого количества пациентов с почти нормальным развитием и интеркуррентным кетоацидозом, выраженность которого уменьшается на фоне симптоматического лечения.
Биохимические изменения при неонатальной форме заболевания проявляются наличием вторичной гипераммониемии с цитруллинемией и очень высоким соотношением лактат: пируват в отличие от низкого соотношения бета-гидроксибутирата: ацетоацетата. В спинномозговой жидкости отмечается повышение уровня лактата, соотношения лактат: пируват и аланина, а также снижение уровня глутамина.
По результатам нейровизуализации наиболее специфичны подобные ишемическим повреждения с диффузными аномалиями белого вещества и перивентрикулярными кистами, которые практически всегда имеют геморрагический характер. Зарегистрированы субдуральные, интравентрикулярные и интрацеребеллярные кровоизлияния. Сходные признаки в двух случаях были зарегистрированы в последнем триместре беременности (Brun et al., 1999), что подчеркивает пренатальное проявление заболевания и необратимость поражения головного мозга. Повреждений базальных ганглиев зарегистрировано не было (Schiff et al., 2006а). Патология ЦНС включает слабую миелинизацию, затрагивающую белое вещество большого мозга и мозжечка, и иногда основания моста, утрату нейронов в коре головного мозга, увеличение желудочков, истончение мозолистого тела и пролиферацию астроцитов (van der Knaap et al., 1996; Brun et al., 1999).
в) Лечение. При исследовании методов лечения предпринимались попытки поддержания цикла Кребса с помощью глутамата, аспартата, цитрата и жирных кислот с нечетным числом атомов, но данные методы не предотвращали неврологическую деградацию (Ahmad et al., 1999; Моchel et al., 2005; Garcia-Cazorla et al., 2006).
Видео урок цикл Кребса - кратко, понятно, простым языком
