Основные нарушения обмена витаминов с неврологическими проявлениями представлены в таблице ниже.
Нарушение метаболизма биотина вследствие дефицита метилкарбоксилазы (ДМК) приводит к тяжелым неврологическим нарушениям с гиперлактатемией. Характерными проявлениями являются кожная сыпь, алопеция и нарушения дыхания. Тем не менее, данные симптомы непостоянны, и диагноз должен быть подтвержден в любом случае гиперлактатемии (Baumgartner и Suormala, 2006). Нарушенный транспорт биотина через гематоэнцефалический барьер является причиной биотин-чувствительной болезни базальных ганглиев (БЧББГ), описанной в семьях из стран Ближнего Востока (Ozand et al., 1998).
В связи с тем, что заболевание поддается лечению биотином в очень высоких дозах, важна ранняя диагностика.
а) Биохимические и генетические изменения. Биотин выполняет роль кофактора четырех карбоксилаз человека: ацетил-СоА-карбоксилазы, пропионил-кофермент А карбоксилазы, бета-метилкротонил-кофермент А карбоксилазы и пируваткарбоксилазы. Известны изолированные дефекты как минимум трех ферментов. Два дефекта внутриклеточной утилизации биотина являются причиной ДМК: дефицит голокарбоксилазсинтетазы (ГКС) является нарушением биотинилирования апокарбоксилаз, дефицит биотинидазы является нарушением рециркуляции биотина.
ДМК приводит к характерной органической ацидурии, включающей лактат, метилкротонилглицин и дериваты пропионил-кофермента А. Ферментопатию можно выявить в лейкоцитах или культуре фибробластов, а активность биотинидазы можно определить в сыворотке. Возможна пренатальная диагностика данных двух аутосомных заболеваний. Описаны комплементарные ДНК (кДНК) биотинидазы и ГКС, выявлены мутации, вызывающие заболевание. Гены биотинидазы и ГКС расположены на 3р25 и 21q22.1 хромосоме (Aoki et al., 1995; Moslinger et al., 2003). БЧББГ не имеет биохимических маркеров. Данное заболевание связано с геном транспортера SLC19A3, расположенным на хромосоме 2q36.3 (Zeng et al., 2005).
б) Патофизиология. Патогенез неврологических изменений неясен. Энергетический дефицит в головном мозге, вызванный дисфункцией пируват карбоксилазы, и разнообразные токсические эффекты накопления органических кислот являются возможными патогенетическими механизмами, типичными для дефицита биотинидазы и ГКС. В головном мозге и спинномозговой жидкости человека отмечается низкая активность биотинидазы. Таким образом, нарушение пути рециркуляции биотина может быть причиной ранней депривации биотина в центральной нервной системе. Данный механизм может объяснить большую выраженность неврологического нарушения при недостаточности биотинидазы, чем ГКС.
Основная роль подтверждается тяжестью клинической и неврологической картины, описанной при БЧББГ.
Ферментные блоки при множественном дефекте карбоксилазы.
Апокарбоксилазами являются пропионил-кофермент А карбоксилаза, пируват карбоксилаза и β-метилкротонил-кофермент А карбоксилаза.
1 — голокарбоксилаз синтетаза
2 — биотинидаза
в) Клинические проявления. ДМК характеризуется неврологическими симптомами, кожной сыпью и кетоацидозом, отмечающимся в периоде новорожденности или позднее в младенческом или детском возрасте. Несмотря на частичное совпадение возраста начала заболевания, большая часть форм, начинающихся в период новорожденности, связана с дефицитом ГКС, а более поздние формы — с дефицитом биотинидазы. Формы заболевания, начинающиеся в периоде новорожденности, характеризуются проявлениями, общими с другими ацидуриями с началом в периоде новорожденности. Формы заболевания с поздним началом могут проявляться как остро, так и скрыто.
При остром начале прогрессирующая оглушенность с гипотонией и атаксией развивается после интеркуррентных инфекций. Рефрактерные припадки являются наиболее частым проявлением и могут оставаться единственным симптомом в течение длительного времени. Эритематозная сыпь, алопеция, конъюнктивит или блефарит могут отмечаться на любом этапе болезни, которая прогрессирует, несмотря на возможность транзиторного выздоровления. Хронические формы проявляются стабильным прогрессированием или серией острых приступов, чередующихся с периодами выздоровления. Наиболее частым неврологическим проявлением является нестабильность походки, эпизоды атаксии, гипотонии и регресса развития.
Тонико-клонические или миоклонические припадки или аномальные движения могут развиваться в любое время и оставаться единственным проявлением в течение длительного времени (Wolf, 1995). Проблемы с дыханием с рецидивирующими инфекциями, необъяснимыми эпизодами учащения дыхания или рецидивирующим стридором могут свидетельствовать о синдроме Лея (Hoffman et al., 2005).
Биохимическая диагностика не вызывает затруднений, когда лактатацидоз сочетается со специфической органической ацидурией. Легкое нарушение интеллекта, персистирующая атаксия, атрофия зрительного нерва, аномалии вызванных зрительных потенциалов, поражение сетчатки и нейросенсорная тугоухость могут сохраняться несмотря на лечение, особенно у пациентов с дефицитом биотинидазы (Moslinger et al., 2003; Weber et al., 2004). Результаты КТ и MPT могут быть в пределах нормы или свидетельствовать о некотором отеке мозга, атрофии коры и отсроченной миелинизации у младенцев.
Отмечалась кальцификация базальных ганглиев или пониженная по сравнению с синдромом Лея плотность базальных ганглиев, которая может развиваться через несколько месяцев после неврологической деградации (Grunewald et al., 2004; Hoffman et al., 2005). При аутопсии можно выявить патологические проявления синдрома Лея и множество других признаков, обычных при других органических ацидуриях (Honavar et al., 1992).
БЧББГ был описан у 10 пациентов, родившихся у состоящих в кровном родстве родителей, урожецев Ближнего Востока. Заболевание проявлялось подострой энцефалопатией, начинающейся в детстве. В течение недель развивалась спутанность сознания с последующей утратой основных навыков, началом экстрапирамидной дистонии и пирамидного тетрапареза. У некоторых пациентов на начальном этапе заболевания отмечались генерализованные судороги. При МРТ мозга выявлялись единообразные признаки с двусторонним отеком и дальнейшим некрозом хвостатого ядра и скорлупы. Данный признак предшествовал появлению клинических симптомов у одного пациента, и оставался неизменным у всех пациентов после лечения. В спинномозговой жидкости отмечалось накопление лактата или любых других органических кислот (Ozand et al., 1998).
г) Лечение. Биотин при пероральном применении в очень больших дозах в течение нескольких дней приводит к обратному развитию всех клинических и биологических признаков у пациентов с ДМК. Потребность в биотине обычно составляет около 5-10 мг в сутки. Тем не менее, некоторым пациентам с выраженным дефицитом ГКС может потребоваться строгое ограничение приема белка и более высокие дозы биотина (Baumgartner и Suormala, 2006). У некоторых пациентов с сопутствующими дефекту биотинидазы симптомами отмечаются некоторые последствия в виде небольшой задержки умственного развития и нарушения зрения и слуха. С другой стороны, при проведении профилактического лечения отмечается нормальное развитие. Включение дефекта биотинидазы в неонатальный скрининг может быть полезным (Moslinger et al, 2003; Weber et al., 2004).
При БЧББГ раннее применение биотина в высоких дозах (5-10 мг в сутки) в течение нескольких дней приводит к обратному развитию всех неврологических изменений. Симптомы вновь появляются в течение месяца после прекращения приема биотина. Систематический прием биотина следует рекомендовать всем пациентом, у которых в младенческом возрасте отмечается двусторонний некроз стриатума (Straussberg et al., 2002).
