а) Патофизиология. Рак вульвы встречается редко, и в 2019 г., по прогнозам, он составит 6% всех гинекологических ЗНО и 0,7% всех ЗНО у американских женщин (American Cancer Society, 2019). Из всех видов ЗНО вульвы 90% являются плоскоклеточными и в некоторых случаях могут медленно развиваться из VIN (рис. 1) (Judson, 2006).
Рисунок 1. А — нормальная гистология вульвы. Ороговевающий, слоистый плоский эпителий характеризуется клетками, которые имеют увеличивающуюся цитоплазму по мере созревания от основания к поверхности. Ядра выглядят упорядоченными и лишены атипичных признаков. Митозы обычно приурочены к парабазальному слою; В — влагалищное плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени. Клетки во всех слоях эпителия не упорядочены и имеют ядерный полиморфизм, аномалии структуры хроматина и большее отношение ядра к цитоплазме. Наблюдаются повышенная скорость митоза и высокий уровень митозов в эпителии (стрелка). Данный конкретный пример имеет папилломатозную поверхность; С — дифференцированная интраэпителиальная неоплазия вульвы. В данном классическом примере плоский эпителий выглядит относительно зрелым, но имеет заметную цитологическую атипию (ядерный плеоморфизм, видные ядрышки), вовлекающую базальный и супрабазальный клеточные слои. Аномальная дифференцировка кератиноцитов проявляется дискератозом и ороговением отдельных клеток. Заметный гиперкератоз (звездочка), типичное обнаружение при дифференцированном типе интраэпителиальной неоплазии вульвы, присутствует на поверхности эпителия
ДНК ВПЧ была обнаружена в 80% поражений VIN (Del Pino, 2013). Однако рак вульвы не является исключительно результатом ВПЧ-инфекции, и частота ассоциации колеблется в пределах 15-80% (Del Pino, 2013). Вульва, в отличие от шейки матки, не имеет зоны трансформации, и воздействие ВПЧ-инфекции на ороговевший эпителий вульвы биологически несопоставимо с воздействием на шейку матки или задний проход.
По сравнению с CIN VIN реже прогрессирует до высокой степени заболевания и ЗНО. Однако одно исследование, выявившее тенденции в распространенности карциномы вульвы in situ, показало 4-кратный рост в период 1973-2000 гг. Данная тенденция особенно выражена у женщин молодого возраста и, как полагают, вызвана увеличением заболеваемости ИППП, включая ВПЧ (Howe, 2001). Jones и соавт. (2005) сообщают, что средний возраст женщин с VIN снизился с 50 до 39 лет с 1980 г.
Хотя сообщалось о спонтанной регрессии, VIN высокой степени является предраковым состоянием и его необходимо подвергать лечению (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019). В одном новозеландском исследовании у 10/63 пациенток, не получавших лечение VIN высокой степени, развился рак вульвы (Jones, 2005).
б) Классификация. Терминология для плоскоклеточного VIN была принята в качестве общей категории интраэпителиальной плоскоклеточной неоплазии Международным обществом по изучению заболеваний вульвы* в 1986 г. (Wilkinson, 1986). Согласно данной традиционной классификации, степени VIN 1, 2 и 3 определялись аномальными клеточными изменениями, обнаруженными на разл. толщине внутри плоского эпителия, аналогичными CIN.
Термин «дифференцированный тип VIN 3» был также введен для включения гистологических случаев, демонстрирующих кл. с выраженной эозинофильной цитоплазмой и кератиновыми изменениями в вовлеченном эпителии (Wilkinson, 1986).
P.S. * The International Society for the Vulvovaginal Disease.
В 2015 г., чтобы признать плоскоклеточную терминологию нижнего аногенитального тракта** 2012 г., разработанную Американским обществом кольпоскопии и патологии шейки матки и Колледжем американских патологов, Международным обществом по изучению заболеваний вульвы была дополнительно пересмотрена терминология VIN, и в нее была включена Модифицированная форма классификации опухолей вульвы ВОЗ*** (Bernstein, 2016; Crum, 2014; Darragh, 2012).
Обоснование изменения терминологии Международным обществом по изучению заболеваний вульвы 2015 г. состояло в том, чтобы обеспечить согласованную номенклатуру ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных поражений нижних отделов половых путей.
P.S. ** Lower Anogenital Squamous Terminology.
P.S. *** 2020 WHO Classification of Female Genital Tumors.
Текущая терминология Международного общества по изучению заболеваний вульвы, принятая Американским колледжем акушеров-гинекологов (2019), обобщена в табл. 10. В настоящее время VIN имеют три категории плоскоклеточных интраэпителиальных поражений: VIN низкой степени (влагалищное LSIL, плоская кондилома или эффект ВПЧ); VIN высокой степени (влагалищное HSIL, VIN обычного типа) и дифференцированный тип VIN. HSIL вульвы обычно вызываются онкогенной ВПЧ-инфекцией, особенно ВПЧ-16 (Smith, 2009).
В целом вызванные ВПЧ HSIL вульвы гистологически напоминают CIN высокой степени и имеют тенденцию быть многоочаговыми (Feng, 2005; Haefner, 1995).
Весь нижний отдел половых путей уязвим для ВПЧ-инфекции. Факторы риска HSIL вульвы схожи с VIN и CIN. Соответственно, для неоплазии вульвы характерны факторы риска схожие с ВПЧ-инфекцией (Hoffman, 1992b; Jones, 2005). Курение табака тесно коррелирует с HSIL вульвы, и, т.о., необходимо его прекращение (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019).
Напротив, дифференцированный тип VIN встречается реже и составляет лишь 2-10% всех случаев VIN (Hart, 2001). Такие поражения, как правило, монотипич-ны и обычно встречаются у пожилых, некурящих женщин в постменопаузе на шестом и седьмом десятилетии жизни. Инфицирование онкогенным ВПЧ встречается редко и, вероятно, не играет никакой роли в генезе данных поражений. Вместо этого они, как правило, возникают на фоне воспалительных дерматозов, в частности склерозирующего лишая.
Примерно 60% плоскоклеточной карциномы вульвы развивается независимо от ВПЧ-инфекции, и не доказанным, но вероятным предшественником м.б. дифференцированный тип VIN (Bigby, 2016). В одном исследовании было отмечено, что прогрессирование дифференцированного типа VIN до плоскоклеточной карциномы вульвы было в 5 раз выше, чем для HSIL вульвы (van de Nieuwenhof, 2009). Рак вульвы, возникающий на фоне дифференцированного типа VIN, также имеет более высокую частоту рецидивов (Eva, 2008).
Патологическая диагностика дифференцированного типа VIN затруднена, а согласованность заключений разл. исследователей невелика. Если клинические данные указывают на данное заболевание, может оказаться полезным обследование опытным гинекологом (van den Einden, 2013).
в) Диагностика:
1. Клинические признаки. VIN может протекать бессимптомно и обнаруживаться при рутинных гинекологических обследованиях или при оценке аномальных результатов цитологии шейки матки или влагалища. Никаких стратегий скрининга для выявления HSIL высокой степени вульвы не существует. Признаки и симптомы включают зуд, жжение и боль. В то время как HSIL шейки матки и влагалища обычно незаметны без применения уксусной кислоты и использования кольпоскопа, клинически значимые поражения вульвы часто видны без помощи специальных методов.
Очаги поражения сильно различаются по внешнему виду, но обычно резко разграничены. Они м.б. белыми, с гиперкератотическими бляшками, гиперпигментированными поражениями или эритематозными участками. Очаги поражения м.б. в виде уртикарных элементов или плоскими. Часто очаги поражения выглядят объемными, напоминают кондиломы и являются многоочаговыми с обширным вовлечением тканей промежности (рис. 2). Дифференцированный тип VIN, как правило, локализованный и м.б. вызван воспалительными дерматозами, такими как склеротический лишай или хронический простой лишай прилежащей кожи. Поражение может проявляться в виде язвы, бородавчатой папулы или гиперкератотической бляшки.
Рисунок 2. А — вовлечение промежности и перианальной области при интраэпителиальном поражении вульвы высокой степени; В — объемное поражение при дифференцированной интраэпителиальной неоплазии вульвы
Чтобы избежать задержки диагностики, большинство подозрительных очаговых поражений вульвы подвергается биопсии. Изъязвление, окружающее уплотнение или аденопатия паховых ЛУ вызывают подозрение на инвазивный рак. Др. изменения, подозрительные для VIN, включают увеличивающиеся в размерах поражения, бородавчатые поражения у женщин в постменопаузе или у ИКП, а также бородавки, которые кажутся атипичными или сохраняются, несмотря на местную терапию (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019).
2. Вульвоскопия. Гистологическое подтверждение необходимо до того, как будет проведено лечение HSIL вульвы или дифференцированного типа VIN. Подбору наилучшего места для биопсии способствует осмотр под увеличением вульвы, промежности и перианальной кожи, обычно с помощью кольпоскопа. Данное исследование называется вульвоскопией. В качестве альтернативы можно использовать любой хороший источник света и портативную увеличительную линзу.
Изменения эпителия вульвы усиливаются при обработке вульвы за 5 мин до вульвоскопии марлевым тампоном, смоченным 3-5% р-ром уксусной кислоты. Поскольку эпителий вульвы кератинизирован, применение уксусной кислоты для достижения полезного видимого эффекта требует более длительного времени для развития. Это обычно хорошо переносится, но может вызвать боль или жжение при наличии сопутствующих ирритации вульвы, изъязвления или трещин.
Уксусная кислота подчеркивает рельеф поверхности и позволяет выявить ацетобелые поражения, которые не видны. Пигментированные поражения VIN, как правило, становятся темно-серыми вследствие гиперкератоза, и сосудистые узоры обычно не видны. Нормальная ткань вульвы, особенно малые половые губы, может выглядеть как расплывчатый ацетобелый эпителий, лечение не должно основываться на таком внешнем виде.
В качестве альтернативы 1% толуидиновый синий, ядерный краситель, может помочь определить очаги поражения (Joura, 1998). Однако, поскольку его использование технически более сложно и результаты чреваты как л/п-, так и л/о-данными, от его использования отказались.
Наиболее аномальные участки подвергаются биопсии, хотя некротические участки часто не дают диагностические результаты и их избегают. Биопсийный материал размером <6 мм м.б. получен с помощью панча после введения местного анестетика. Участки биопсии размером >4 мм иногда требуют наложения швов для гемостаза или косметического закрытия, особенно на поверхностях слизистой оболочки, подверженных растяжению. Общие анестетики м.б. применены за несколько минут до проведения местной анестезии, чтобы уменьшить дискомфорт.
Если очаги поражения находятся вблизи клитора, общая анестезия часто оправдана из-за большей боли при инъекции местного анестетика и повышенной васкуляризации тканей. Тщательная документация, картирование мест биопсии вульвы и фотографии могут помочь будущему лечению.
г) Ведение:
1. Интраэпителиальные поражения вульвы низкой степени. Ранее называемые VIN 1, LSIL вульвы включают плоские кондиломы и изменения, обнаруженные в результате воздействия ВПЧ. LSIL вульвы не являются предраком и не требуют лечения, если только они не проявляются, как, напр., при грубом кондиломатозном поражении (Bornstein, 2016).
2. Интраэпителиальные поражения вульвы высокой степени. HSIL вульвы — это предраковое состояние, которое может прогрессировать до ЗНО вульвы. Т.о., лечения требуют все варианты HSIL вульвы, а стандартным вариантом является локальная абляция или иссечение (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019). Если инвазия или ЗНО не подозреваются, HSIL вульвы можно подвергать лечению с помощью лазерной абляции или с использованием имихимода («Имиквимода») местно вне зарегистрированных показаний.
Поражения слизистой оболочки, располагающиеся кнутри относительно линии Харта, как правило, более поверхностные, тогда как VIN с участием поверхности вульвы с наличием волосяного покрова (располагается кнаружи относительно линии Харта) могут проникать вглубь волосяных единиц (Wright, 1992). VIN вовлекает пилосебацейный комплекс в <2/3 случаев, но редко >2,5 мм в глубину от поверхности эпидермиса (Shatz, 1989). Это расстояние влияет на лечение заболеваний, особенно если речь идет об абляционных процедурах.
Независимо от выбранного метода лечения побочные эффекты являются общими и могут включать дискомфорт в области вульвы, плохое заживление ран, инфекцию и фиброз, которые могут привести к хронической боли или диспареунии. Т.о., цели лечения включают: (1) исключение и предотвращение инвазивных заболеваний; (2) сохранение внешнего вида и функции вульвы и (3) улучшение состояния пациенток.
Поскольку это возможно без повреждения окружающих структур, таких как клитор или анус, широкое локальное иссечение с хирургическим краем 0,5-1 см нормальной ткани предпочтительно при протяженных HSIL вульвы, при которых нельзя исключить возможность инвазивной карциномы. Поскольку рецидив заболевания коррелирует со статусом хирургического края, интраоперационный гистологический анализ замороженных срезов краев образца является важным (Friedrich, 1980; Jones, 2005). Hopkins и соавт. (Hopkins, 2001) сообщили, что частота рецидивов заболевания составляет 20% для случаев с «-» хирургическими краями и 40% для случаев с «+» краями.
Первичное закрытие дефекта в идеале должно быть без натяжения и может потребовать направление к специалисту для проведения пластических хирургических методов или пересадки кожи, чтобы свести к минимуму анат. изменения, боль и потерю функции. Кроме того, из-за локализации заболевания некоторые пациенты лучше всего подвергаются лечению комбинированными эксцизионными и абляционными процедурами.
Лазерная абляция HSIL вульвы характеризуется хорошими косметическими результатами, но глубина разрушения тканей для участков с оволосением должна быть скорректирована. Лазерное лечение HSIL вульвы требует полной эпителиальной толщины клеточной деструкции. Поскольку абляция с помощью лазера на углекислом газе не позволяет оценить хирургический образец, инвазивная карцинома должна быть заранее исключена адекватной биопсией. Лазер, как правило, наносит меньше эстетических повреждений, чем широкое иссечение, но может привести к длительному и болезненному заживлению.
Предоперационное консультирование относительно ожидаемых послеоперационных результатов имеет большое значение. В Кохрановском обзоре, сравнивающем хирургические вмешательства для лечения HSIL вульвы, делается вывод о том, что хирургическое иссечение или лазерная вапоризация, как правило, одинаково эффективны (Lawrie, 2016). Кроме того, оба вмешательства имеют общую 50% вероятность рецидива HSIL вульвы.
Кавитационная ультразвуковая хирургическая аспирация м.б. использована для лечения HSIL вульвы, ограниченных исключительно кожей вульвы, не содержащей волосяных луковиц. Ультразвук используется для того, чтобы вызвать кавитацию и разрушение пораженной ткани, которая затем аспирируется. Данная методика имеет больше преимуществ, чем лазер, характеризуясь меньшим фиброзом и послеоперационным болевым синдромом, чем широкое иссечение, и дополнительно предоставляет образец для гистологии (von Gruenigen, 2007). Однако образец ткани фрагментирован и не обладает диагностической точностью хирургически иссеченной ткани.
Одно исследование оценивало проведение данной процедуры у 37 пациенток с VIN высокой степени и обнаружило общую частоту рецидивов 35% в среднем за 33 мес (Miller, 2002).
Топическая терапия м.б. рассмотрена, если нет настороженности по поводу инвазивного ЗНО, пациент способен самостоятельно правильно применять топическое ЛС и понимает важность соблюдения последующих ви-зитов. Ни один местный агент не одобрен FDA специально для лечения HSIL вульвы, и использование считается вне зарегистрированных показаний. Цидофовир — это аналог цитозина, обладающий противовирусной активностью в отношении широкого спектра ДНК-вирусов. Крем цидофовир должен быть специально приготовлен.
Топический фторурацил («5-Фторурацил») потенциально тератогенен и не является выбором первой линии для лечения VIN (National Cancer Institute, 2019). Клиническая эффективность кремов цидофовир и фторурацила («5-Фторурацила») не была продемонстрирована в клинических испытаниях (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019). Топический 5% имихимод («Имиквимод») оказался более эффективным, чем плацебо, в лечении отдельных HSIL вульвы и вызвал наибольший интерес для консервативного лечения (Lawrie, 2016).
Он обладает более низкой токсичностью, и многочисленные отчеты о случаях заболеваний и два РКИ сообщают о благоприятных показателях регрессии VIN высокой степени (Mahto, 2010; van Seters, 2008).
Одно исследование II фазы с использованием имихимода («Имиквимода») для лечения HSIL вульвы показало 77% частоту ответа и 20% частоту рецидивов по сравнению с 53% частотой рецидивов в когорте пациенток после хирургического лечения (Le, 2007). В настоящее время ни одно исследование не устанавливает превосходства хирургического или медикаментозного лечения VIN высокой степени.
д) Прогноз и профилактика. Существуют сообщения о случаях, описывающих инвазивный потенциал VIN высокой степени не подвергавшихся лечению (Jones, 2005). Jones и соавт. (1994) проанализировали результаты лечения 113 пациенток с VIN высокой степени. Они обнаружили, что у 87% пациенток без лечения отмечалась прогрессия до ЗНО вульвы, в то время как только у 3,8% пролеченных пациенток поражения прогрессировали до инвазивной карциномы. Независимо от выбранного метода лечения частота рецидивов достигает 50%, особенно у пациенток с многоочаговым заболеванием или у ИКП (Lawrie, 2016).
Срок ведения многоочагового поражения не определен. Более того, некоторые считают, что VIN высокой степени является показанием для кольпоскопической оценки шейки матки и влагалища независимо от их нормальной цитологии. Хотя это и не доказано, наблюдение после лечения состоит из самообследования вульвы и тщательной оценки состояния вульвы во врачебном офисе через 6 и 12 мес, а также ежегодного осмотра вульвы после этого (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2019).
Для профилактики вакцинация против ВПЧ снижает риск развития как LSIL, так и HSIL вульвы (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2017). Отказ от курения и улучшение иммунного статуса также важны. Поскольку дифференцированный тип VIN м.б. обнаружен при дерматозах вульвы, лечение данных состояний может снизить риск развития ЗНО (Lee, 2015).
