а) Патофизиология. Первичный рак влагалища встречается редко и составляет 5% всех гинекологических ЗНО (Siegel, 2019). В США в 2019 г. диагностировано 5350 новых случаев ЗНО влагалища (American Cancer Society, 2019). Почти 50% случаев диагностируются у женщин в возрасте >70 лет (Kosary, 2007).
Примерно 90% случаев ЗНО влагалища — плоскоклеточная карцинома. Она, по-видимому, медленно развивается из предраковых изменений эпителия, называемых интраэпителиальной неоплазией влагалища (VaIN, англ. vaginal intraepithelial neoplasia), подобно ЗНО шейки матки из CIN. Из-за того что она редко встречается, эффективность лечения и риск рецидива или прогрессирования мало изучены.
VaIN демонстрирует гистопатологию, сходную с CIN. Она редко встречается как первичное поражение и чаще всего развивается как осложнение CIN, главным образом в верхней трети влагалища (Diakomanolis, 2002; Hoffman, 1992). В отличие от шейки матки, во влагалище отсутствует зона трансформации, которая восприимчива к ВПЧ-индуцированной неоплазии.
Однако ВПЧ может проникнуть из ссадин слизистой оболочки влагалища и на фоне активной плоскоклеточной метаплазии (Woodruff, 1981). В одном обзоре ДНК ВПЧ была обнаружена в 98% поражений влагалища и в 3/4 случаев ЗНО влагалища. ВПЧ-16 — наиболее распространенный тип (Alemany, 2014). Т.о., вакцинация против онкогенных типов ВПЧ-16 и ВПЧ-18 может также предотвратить рак влагалища (Smith, 2009).
Дисплазия шейки матки и вульвы повышает риск развития VaIN и плоскоклеточного рака влагалища, особенно у женщин в возрасте >60 лет (Strander, 2014). Более того, одно ретроспективное исследование показало, что гистерэктомия по поводу CIN не является окончательным лечением для HSIL, т.к. последующая частота рецидивов VaIN высокой степени >7% (Schockaert, 2008).
б) Диагностика. Как правило, VaIN протекает бессимптомно, и часто первым признаком являются патологические результаты цитологии. Если симптомы присутствуют, они могут включать кровянистые или иные выделения, неприятный запах. Последующее исследование влагалища с помощью кольпоскопа, называемое вагиноскопией, часто выявляет очаг поражения для прицельной биопсии.
Перед визуальной оценкой рекомендуется тщательная пальпация влагалища, особенно если пациентка перенесла гистерэктомию по поводу HSIL. В таких случаях инвазивный рак может представлять собой узелковое поражение, скрытое в вагинальной манжете до того, как оно станет видимым.
Во время вагиноскопии осмотр влагалища с помощью кольпоскопа м.б. затруднен из-за большой поверхности складок, лежащих параллельно визуальной оси кольпоскопа. Особое внимание уделяется верхней трети влагалища в связи с распространенной этиологией VaIN как осложнения CIN. При нанесении 3-5% р-ра уксусной кислоты на слизистую оболочку влагалища м.б. выявлены ацетобелые изменения, соответствующие ВПЧ-инфекции или неоплазии (рис. ниже).
Вагиноскопия, показывающая многоочаговые ацетобелые поражения вирусом папилломы человека после применения 5% р-ра уксусной кислоты
Изменения сосудистого рисунка менее распространены при VaIN, чем при CIN, но при HSIL и инвазивных поражениях могут наблюдаться грубая пятнистость и даже атипичные сосуды. VaIN высокой степени, как правило, демонстрируют плоский, плотный ацетобелый участок с резко очерченными границами. Р-р йода + [калия йодида + глицерола] («Люголя»), нанесенный на влагалище, дополнительно очерчивает аномальные участки. Наиболее подозрительны участки с наименьшим окрашиванием и четкими краями поражения.
Для биопсии верхней трети влагалища местная анестезия обычно не требуется, но может потребоваться для более дистальных участков. Биопсия м.б. получена с помощью щипцов для биопсии шейки матки (см. рис. ниже), а крючок Эммета (Emmett hook) можно использовать для подъема и стабилизации ткани влагалища, если это необходимо. Ткань влагалища захватывается и приподнимается, чтобы ограничить глубину биопсии.
Инструменты, используемые для оценки состояния шейки матки и проведения биопсии. Сверху вниз: эндоцервикальная кюретка, эндоцервикальное зеркало и щипцы для биопсии шейки матки
У женщин в менопаузе может наблюдаться значительное истончение слизистой оболочки влагалища. В таком случае биопсия производится биопсийными щипцами меньшего размера и на незначительной глубине, чтобы избежать перфорации стенки влагалища. Гемостаз достигается с помощью аппликаторов нитрата серебра или пасты Монселя (Monsel paste). Размер поражения влагалища, его расположение и конкретные места биопсии тщательно документируются для дальнейшего ведения и наблюдения.
в) Ведение. Подобно CIN высокой степени, VaIN высокой степени считается предраковым поражением и обычно требует эрадикации (Риппопеп, 1989; Rome, 2000). Поскольку вагинальная неоплазия встречается редко, большинство стратегий лечения основаны на небольших ретроспективных и статистически маломощных исследованиях. На ведение VaIN влияют гистологический диагноз, степень неоплазии, размер, количество и локализация поражения.
Варианты — наблюдение, эксцизия, абляция, местная XT или реже лучевая терапия. Каждый метод лечения имеет свои преимущества и недостатки, и ни один из них не доказал превосходящей эффективности. Т.о., необходимы всестороннее консультирование пациенток и совместное принятие решений.
1. Интраэпителиальная неоплазия вульвы низкой степени. Поражения, интерпретируемые как VaIN низкой степени, часто представляют собой атрофию или транзиторную ВПЧ-инфекцию. Спонтанная регрессия — обычное явление. Т.о., наблюдение предпочтительнее в большинстве случаев, и агрессивного лечения можно избежать. Напр., в одном долгосрочном исследовании 132 пациенток с доказанной по данным биопсии VaIN низкой степени наблюдательный подход привел к регрессии VaIN 1 у 7/8 (88%) пациенток (Rome, 2000).
Ни одно поражение VaIN 1 не прогрессировало до VaIN высокой степени или инвазивного ЗНО. Без научно обоснованных КР наблюдение, подобное наблюдению за CIN низкой степени, кажется разумным. Т.о., цитологическое исследование с/без вагиноскопии проводится каждые 6-12 мес, до разрешения патологий или прогрессирования до VaIN высокой степени.
2. Интраэпителиальная неоплазия вульвы высокой степени. Hodeib и соавт. (2016) сообщили об отсутствии четких факторов риска и специфического первичного лечения как значительно более эффективного в предотвращении рецидива после наблюдения за клиническим течением 42 пациенток с доказанной по данным биопсии VaIN 2/3. Наблюдение за VaIN 2 м.б. рассмотрено у отдельных пациенток, хотя безопасность данного подхода не установлена.
Выбор лечения для пациенток с VaIN высокой степени зависит от локализации и количества поражений, статуса сексуальной активности пациентки, длины влагалища, предшествующей лучевой терапии, ранее проведенных процедур лечения у пациенток с рецидивирующими VaIN и имеющегося опыта клинициста. Возможные побочные эффекты лечения, такие как боль, трудности с половым актом и фиброз, должны всегда учитываться.
М.б. выбрано широкое локальное иссечение VaIN высокой степени при одном очаге поражения или частичная вагинэктомия при многоочаговых поражениях. Hoffman (1992) обнаружил, что у 9/32 (28%) пациенток с предшествующей гистерэктомией и VaIN 3 имел место инвазивный рак влагалища. Поэтому хирургическое иссечение рассматривается при поражениях влагалищной манжеты высокой степени, особенно если любое утолщение или узловое образование стенки влагалища наводит на мысль о скрытом инвазивном заболевании.
Преимущество эксцизионных процедур заключается в предоставлении хирургического образца, для которого м.б. определен статус резецированного края и исключено наличие инвазивного ЗНО влагалища. Частичная вагинэктомия хирургически сложна, но имеет самый высокий процент излечения и наименьшее количество рецидивов при VaIN высокой степени (Dodge, 2001).
Широкое местное иссечение менее травматично, чем вагинэктомия, но обе процедуры м.б. осложнены повреждением мочевого пузыря или прямой кишки и кровотечением. Кроме того, последующий фиброз влагалища и стеноз могут препятствовать дальнейшей половой жизни или вызвать диспареунию. Для широкого местного иссечения и частичной вагинэктомии предпочтительна острая диссекция.
Лазер вызывает значительное термическое повреждение образца ткани и, как правило, не рекомендуется для иссечения слизистой оболочки влагалища. Петлевое иссечение имеет плохой контроль глубины, несет значительный риск термического повреждения нижележащей структуры таза и не рекомендуется для вагинальной хирургии.
Абляция с использованием лазера на углекислом газе — это вариант лечения поражений, не характеризующихся инвазивным заболеванием. Она хорошо подходит для ликвидации многоочаговых поражений и вызывает менее выраженный фиброз и кровотечение, чем иссечение тканей. В редких случаях могут возникать кровоизлияния и термические повреждения мочевого пузыря и кишечника.
В одном небольшом клиническом исследовании из 21 пациентки, перенесших абляцию VaIN высокой степени с использованием лазера на углекислом газе, 14% имели стойкое заболевание, требующее повторного лечения. У одной пациентки заболевание прогрессировало до инвазивной карциномы, что подчеркивает важность длительного наблюдения (Perrotta, 2013). Более широкое описание методов лазерной абляции можно найти в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
Топическая терапия, как и абляция, подходит, если не подозревается инвазия на основании результатов цитологии, вагиноскопии или гистологии. Стойкие поражения VaIN 2 и отдельные поражения VaIN 3 м.б. подвергнуты лечению с помощью 5% крема фторурацила вне зарегистрированных показаний, т.к. он не одобрен FDA для данного конкретного показания (Krebs, 1989). Хотя эффективность 5% крема фторурацила не доказана в крупных РКИ, Fiascone и соавт. (2017) обнаружили успешность данного метода у 74% пациенток и отсутствие рецидивов у 47 пациенток с VaIN.
Схемы лечения широко варьируют. Один график дозирования предусматривает введение 3 мл крема в свод влагалища пластиковым вагинальным аппликатором 1 р/2 дня 1 нед и далее 1 р/нед 10 нед. Введение 5% крема фторурацила часто приводит к выраженной воспалительной реакции, которая может включать жжение и ирритацию влагалища. Чтобы свести к минимуму риск данных явлений, крем лучше всего наносить интравагинально перед сном, когда лежачее положение будет сохраняться в течение нескольких часов. Кроме того, для защиты вульвы можно нанести окклюзионную водостойкую мазь.
При работе с 5% кремом фторурацила надеваются защитные перчатки, а также принимаются меры для предотвращения контакта крема с половыми партнерами.
Пациентки, отобранные для данного вида лечения, нуждаются в тщательном консультировании, эффективной контрацепции PRN и согласии на использование ЛС. Тщательный контроль требуется за развитием воспаления и язвообразования, которые могут привести к образованию рубцов на влагалище или вульве и к потере функции.
Лучевая терапия играет ограниченную роль для лечения VaIN высокой степени. Она несет в себе значительный риск серьезных осложнений и проводится в отдельных случаях. В обзоре 136 случаев вагинальной карциномы in situ лучевая терапия была применена у 27 пациенток, было отмечено 100% излечение. Однако у 63% пациенток развились значительные осложнения, которые включали стеноз влагалища, формирование спаек, изъязвление, некроз и образование свищей (Benedet, 1984).
Кроме того, лучевая терапия ставит под угрозу последующую цитологическую, кольпоскопическую и гистологическую интерпретацию. Рецидив заболевания часто требует радикального хирургического вмешательства.
г) Прогноз. В исследовании, включавшем 132 пациенток, получавших лечение VaIN высокой степени, эксцизия и абляция с использованием лазера на углекислом газе имели одинаковую частоту излечения — 69%. Топически 5% крем фторурацила был эффективным в 46% случаев (Rome, 2000).
Для лечения рецидивирующих VaIN высокой степени более низкая частота рецидивов заболевания коррелировала с применением абляции с использованием лазера на углекислом газе по сравнению с медикаментозным лечением (Bogani, 2019). Пациентки с любой степенью вагинальной неоплазии нуждаются в длительном наблюдении, т.к. часто встречается персистенция и отмечается значительный процент рецидивов при высокой степени заболевания. В настоящее время не существует научно обоснованных КР по скринингу после перенесенного VaIN.
Мониторинг включает сбор вагинальной цитологии и проведение вагиноскопии через ~2-4 мес после завершения лечения. Разумным будет продолжение наблюдения с периодическим проведением цитологии с вагиноскопией или без нее с интервалом 6-12 мес в течение нескольких последующих лет. После этого необходим длительный цитологический скрининг.
