Рак шейки матки — самый распространенный гинекологический рак у женщин. В большинстве случаев причина развития этой злокачественной опухоли — инфицирование ВПЧ. Для развития рака шейки матки необходимо присоединение др. факторов внутренней среды организма. По сравнению с др. ЗНО женской репродуктивной системы этот вид рака поражает женщин сравнительно молодого возраста. Это требует раннего начала скрининга для своевременной диагностики новообразований.
На ранних стадиях заболевание протекает бессимптомно. Диагноз устанавливают только при гистологическом исследовании фрагментов, полученных при биопсии шейки матки после кольпоскопии или при выявлении явно пораженных участков во время гинекологического осмотра. Тактику лечения у больных раком шейки матки определяют после установки стадии заболевания. Стадирование производят с применением клинических методов обследования.
Хирургические вмешательства выполняют при ранних стадиях заболевания, местнораспространенные стадии требуют проведения химиолучевой терапии. Определяющий фактор прогноза отдаленной выживаемости пациенток — стадия заболевания. С увеличением стадии заболевания прогноз ухудшается.
Профилактика заключается в выявлении и лечении женщин с тяжелой дисплазией шейки матки, а также в вакцинации против ВПЧ. Как подробно описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), рекомендуются регулярный скрининг и вакцинация против ВПЧ для снижения распространенности рака шейки матки в будущем.
а) Заболеваемость. Рак шейки матки распространен во всем мире и занимает 4-е место по частоте встречаемости среди всех ЗНО у женщин (ВОЗ, 2019). В 2018 г. в мире выявлено почти 570 000 новых случаев и >311 000 смертей от этого заболевания. В развивающихся странах отмечают более высокие показатели заболеваемости, на них приходится 85% ежегодно регистрируемых случаев. Уровень смертности в этих странах также выше (Torre, 2015).
Этот факт может подчеркнуть результативность внедрения долгосрочных программ скрининга рака шейки матки.
В США рак шейки матки — третий по распространенности гинекологический рак и 11-е по распространенности ЗНО среди женщин. Вероятность развития этого рака в течение жизни женщины составляет 1:132. В 2019 г. Американское онкологическое общество зарегистрировало 13 170 новых случаев заболевания и 4250 смертей от этой злокачественной опухоли (Siegel, 2019).
Среди всех американок чернокожие женщины и женщины из более низких социально-экономических групп имеют самые высокие показатели смертности от рака шейки матки с поправкой на возраст. У латиноамериканских женщин наблюдаются самые высокие показатели заболеваемости (табл. 1). Эта тенденция зависит от финансовых и культурных особенностей, влияющих на доступ к скринингу и лечению.
Возраст, в котором развивается рак шейки матки, меньше, чем при др. гинекологических ЗНО, а средний возраст на момент постановки диагноза составляет 50 лет (Howlader, 2019).
б) Факторы риска. Помимо демографических различий, на инфицирование ВПЧ и развитие неоплазии могут влиять др. факторы. Наибольший риск представляет отсутствие регулярного скрининга рака шейки матки (Abed, 2006; Leyden, 2005). Большинство общин, проходивших такой скрининг, задокументировали снижение заболеваемости этим раком (Jemal, 2006).
ВПЧ — основной этиологический инфекционный агент, ассоциированный с развитием рака шейки матки (Ley, 1991; Schiffman, 1993). Др. факторы, передаваемые половым путем, включая ВПГ-2, могут играть параллельную причинную роль. Всего 99,7% случаев рака шейки матки связаны с онкогенным подтипом ВПЧ (Walboomers, 1999). В одном исследовании 63% случаев инвазивного рака шейки матки были связаны с ВПЧ серотипа 16.
Серотип 18 был связан с 16% случаев инвазивных заболеваний (Guan, 2012). Каждый из этих серотипов может привести к плоскоклеточному раку или к аденокарциноме шейки матки. Однако ВПЧ 16-го типа чаще ассоциируется с плоскоклеточным раком шейки матки, а ВПЧ 18-го типа — фактор риска развития аденокарциномы шейки матки (Bulk, 2006).
Из др. факторов можно выделить более низкий уровень образования, пожилой возраст, ожирение, курение и социально неблагополучное окружение. Все эти факторы обусловливают более низкие показатели скрининга рака шейки матки. У пациенток из бедных районов ограничен доступ к МП: они не всегда могут воспользоваться программами скрининга (Datta, 2006).
Курение сигарет, как активное, так и пассивное, повышает риск развития рака шейки матки. Среди женщин, инфицированных ВПЧ, у нынешних и бывших курильщиков в 2-3 раза чаще встречается плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени или инвазивный рак. Пассивное курение в меньшей степени повышает риск развития указанных заболеваний (Trimble, 2005). Механизм, лежащий в основе связи между курением и этим раком, не ясен.
Курение может изменить особенности течения ВПЧ-инфекции, напр. постоянное курение сопровождается снижением клиренса ВПЧ высокого риска (Koshiol, 2006; Plummer, 2003). Табачный дым также может изменять экспрессию вирусного онкопротеина в клетках, в которых ВПЧ не интегрирован в геном хозяина (Wei, 2014).
Количество беременностей в анамнезе имеет значительную связь с раком шейки матки. У женщин с 1-2 предшествующими доношенными беременностями в 2 раза выше риск развития рака шейки матки по сравнению с нерожавшими, а у женщин с 7 беременностями — в 4 раза выше (Munoz, 2002).
Еще один фактор — длительное применение КОК. У женщин с «+»-результатом на ДНК ВПЧ, использующих КОК, частота рака шейки матки возрастает до 4 раз по сравнению с ВПЧ-«+» женщинами, которые никогда не пользовались КОК (Moreno, 2002). У пациенток, которые принимают КОК в текущий момент, и у женщин, которые использовали их в течение 9 лет, более высокий риск развития плоскоклеточного рака и аденокарциномы шейки матки (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, 2006).
RR для потребителей KOK снижается после прекращения приема. Данные 24 эпидемиологических исследований показали, что через >10 лет после прекращения КОК риск развития рака шейки матки возвращается к уровню женщин, никогда не употреблявших КОК (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, 2007).
Наличие >6 сексуальных партнеров в течение жизни повышает RR развития рака шейки матки. Это связано с тем, что ВПЧ передается половым путем. Точно так же ранний возраст первого полового акта до 20 лет дает больший риск развития этой злокачественной опухоли. Начало половой жизни после 21 года показывает тенденцию к повышенному риску. Воздержание от сексуальной активности и барьерный метод контрацепции во время полового акта снижают заболеваемость раком шейки матки (International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer, 2006).
У женщин co сниженными показателями иммунитета повышенный риск развития рака шейки матки. Рак шейки матки — СПИД-ассоциированное заболевание, и стандартизованное отношение заболеваемости этим ЗНО у женщин с ВИЧ составляет 5,82. У реципиентов трансплантата стандартизованное отношение заболеваемости составляет 2,01 для этой злокачественной опухоли (Grulich, 2007). У женщин с аутоиммунными заболеваниями, которые используют иммунодепрессанты, не наблюдается большего риска развития рака шейки матки. Исключение — потребители азатиоприна (Dugue, 2015).
в) Патофизиология:
1. Онкогенез. В большинстве случаев ВПЧ-инфекция самопроизвольно переходит в ремиссию. У пациенток с хроническим течением инфекции возможно развитие диспластических и предраковых изменений шейки матки. Предраковые изменения приводят к развитию плоскоклеточного рака, который в большинстве случаев начинается с зоны трансформации (Bosch, 2002). Процесс развития инвазивного рака из дисплазии требует нескольких лет, хотя сроки могут сильно варьироваться.
Молекулярные изменения, связанные с канцерогенезом шейки матки, сложны и до конца не изучены. В настоящее время ученые предполагают, что канцерогенез — результат сочетания негативного воздействия окружающей среды, нарушений иммунитета хозяина и геномных вариаций клеток (Helt, 2002; Jones, 1997, 2006; Wentzensen, 2004).
Все больше данных свидетельствует о том, что онкопротеины ВПЧ м.б. сигналом к пролиферации раковых клеток (Mantovani, 1999; Munger, 2001). ВПЧ высокого онкологического риска могут интегрироваться в ДНК человека (рис. 1). Это позволяет им продуцировать онкогенные белки ранней репликации ВПЧ Е1 и Е2, запускающие процесс репликации вирусных частиц в клетках шейки матки. Указанные белки экспрессируются на высоком уровне на ранних стадиях ВПЧ-инфекции. Они вызывают патологические изменения в цитологии в виде LSIL.
Рисунок 1. Критические конечные точки лежат на спектре дисплазии шейки матки: А — эта начальная точка показывает клетку, подверженную риску из-за активной инфекции вируса папилломы человека. Геном вируса папилломы человека (синее кольцо) существует в виде плазмиды, отдельной от дезоксирибонуклеиновой кислоты хозяина; В — клинически значимое преинвазивное поражение — цервикальная интраэпителиальная неоплазия 3 или карцинома in situ — промежуточная стадия развития рака шейки матки. Геном вируса папилломы человека интегрировался в дезоксирибонуклеиновую кислоту хозяина, что привело к увеличению пролиферативной способности; С — интерактивные эффекты между негативным воздействием окружающей среды, иммунитетом хозяина и геномными вариациями соматических клеток приводят к инвазивному раку шейки матки
За этим могут следовать активизация вирусной репликации и последующая трансформация нормальных клеток в опухолевые (Mantovani, 1999). В этой трансформации участвуют вирусные генные продукты — онкопротеины Е6 и Е7 (рис. 2). Белок Е7 связывается с белком ретинобластомы (супрессором опухоли), а E6 — с белком р53. В обоих случаях связывание приводит к инактивации этих белков-супрессоров. Эффект Е6 деградации белка р53 хорошо изучен и связан с пролиферацией и нарушением апоптоза в клетках шейки матки (Jones, 1997, 2006; Mantovani, 1999; Munger, 2001).
Рисунок 2. Эффекты онкопротеинов Е6 и Е7. Слева вирусный онкопротеин Е6 связывает р53, а также активирует Е6АР для деградации белка-супрессора опухоли р53. Справа онкопротеин Е7 фосфорилирует белок-супрессор опухоли ретинобластомы, что приводит к высвобождению транскрипционных факторов E2F, которые участвуют в прогрессии клеточного цикла. Е7 также подавляет выработку белка-супрессора опухоли Р21 и подрывает функцию р53. Кумулятивный эффект онкопротеинов Е6 и Е7 в итоге приводит к изменению клеточного цикла, способствуя неконтролируемой клеточной пролиферации
2. Распространение опухоли. Характер локального роста рака шейки матки м.б. экзофитным, если опухоль развивается из эктоцервикса, или эндофитным, если она возникает из цервикального канала (рис. 3). Новообразования нижней трети цервикального канала и эктоцервикса м.б. визуализированы при физикальном осмотре. Иногда отмечается инфильтративный рост опухоли, сопровождающийся некротическими явлениями: тогда выявляют язвенные поражения.
Рисунок 3. Аденокарцинома шейки матки: А — инвазивный рак, происходящий из эндоцервикса (воспроизведено с разрешения Dr. David Miller); В — экзофитный рост аденокарциномы шейки матки в эндоцервикальный канал (стрелки). В этом образце радикальной гистерэктомии проксимальную часть влагалища (V) иссекают вместе с шейкой матки, и стрелка показывает эктоцервикс
По мере увеличения размеров первичного очага и лимфогенного распространения опухоли происходит прогрессирование заболевания, развитие местнораспространенных форм рака шейки матки.
3. Лимфогенное распространение:
- Группы лимфатических узлов. Характер лимфогенного распространения опухоли соответствует путям лимфооттока от шейки матки. Знание строения лимфатической системы данной области обусловливает понимание хирургических этапов радикальной гистерэктомии, выполняемой при раке шейки матки. Шейка матки имеет богатую сеть лимфатических сосудов, которые расположены по ходу маточной артерии (рис. 4). Они собирают лимфу в ЛУ параметрия и парацервикса.
Рисунок 4. Лимфодренаж шейки матки. Во время радикальной гистерэктомии параметрические лимфатические узлы удаляют. Тазовые и парааортальные узлы также м.б. удалены с помощью лимфаденэктомии
Эти ЛУ имеют клиническое значение и поэтому удаляются при параметральной резекции во время радикальной гистерэктомии. Из параметральных и парацервикальных ЛУ лимфа поступает в обтураторные (запирательные) ЛУ, а также во внутренние, наружные, общие подвздошные ЛУ и в конечном счете в парааортальные ЛУ Тазовые и парааортальные ЛУ также традиционно удаляют одновременно с радикальной гистерэктомией.
Напротив, лимфатические каналы из задней части шейки матки проходят через столбы прямой кишки и крестцово-маточные связки к ректальным ЛУ. Эти узлы также удаляют при расширенной резекции крестцово-маточных связок во время радикальной гистерэктомии.
- Поражение лимфоваскулярного пространства. По мере проникновения опухоли вглубь стромы она попадает в кровеносные капилляры и лимфатические каналы (рис. 5). Этот тип инвазивного роста, называемый лимфоваскулярной инвазией, не используется при определении клинической стадии рака шейки матки. Однако его наличие считается плохим прогностическим показателем, особенно при ранних стадиях рака шейки матки.
Рисунок 5. Эта плохо дифференцированная плоскоклеточная карцинома показывает стромальную инвазию (стрелка) и лимфоваскулярную пространственную инвазию (звездочка). При поражении лимфоваскулярного пространства здесь опухоль закупоривает лимфатический канал
Наличие лимфоваскулярной инвазии часто требует внесения коррекции в изначально запланированный объем хирургического вмешательства, а также назначения адъювантного лучевого лечения.
- Локальное и отдаленное распространение опухоли. При распространении опухоли через параметрий к боковой стенке таза возможно развитие обструкции мочеточника, приводящей к гидронефрозу (рис. 6). Мочевой пузырь м.б. вовлечен в опухолевый процесс за счет прямого распространения новообразования через пузырно-маточные связки.
Прорастание прямой кишки отмечается реже, т.к. кишечник анатомически отделен от шейки матки брюшинным карманом дугласова пространства. Гематогенная диссеминация опухоли приводит к развитию отдаленных метастазов. Чаще всего поражаются легкие, яичники, печень и кости.
г) Гистологические типы:
1. Плоскоклеточная карцинома. Два наиболее распространенных гистологических подтипа рака шейки матки — плоскоклеточный рак и аденокарцинома (табл. 2). Примерно 70% всех видов ЗНО шейки матки составляют плоскоклеточные опухоли, которые развиваются из клеток эктоцервикса. За последние 30 лет частота встречаемости плоскоклеточного рака снизилась, а аденокарциномы несколько возросла. Эти изменения можно отнести к результатам применения усовершенствованного метода скрининга ранних плоскоклеточных поражений шейки матки (Vizcaino, 2000).
Плоскоклеточный рак можно разделить на ороговевающий и неороговевающий (рис. 7).
Рисунок 7. Инвазивная плоскоклеточная карцинома шейки матки. Нерегулярные гнезда злокачественных плоскоклеточных клеток (стрелки) вторгаются в строму шейки матки бессистемно и сопровождаются резкой лимфоцитарной реакцией (звездочки). Некоторые из гнезд опухоли в этом умеренно дифференцированном примере имеют в центре эозинофильные раковые жемчужины — классический диагностический признак плоскоклеточного рака
2. Аденокарциномы. Аденокарциномы — несколько типов рака шейки матки, перечисленных в табл. 2. Аденокарциномы составляют 25% случаев рака шейки матки и возникают из эндоцервикальных слизеобразующих столбчатых клеток. Из-за этого происхождения в эндоцервиксе аденокарциномы часто скрыты и могут достигать значительных размеров, прежде чем становятся доступными для клинического выявления. Они часто придают шейке матки характерную бочкообразную форму при гинекологическом исследовании.
Аденокарциномы могут проявляться в виде различных гистологических подтипов. Наиболее распространены муцинозные аденокарциномы. Их классификация представлена в табл. 2. Муцинозный эндоцервикальный тип сохраняет сходство с нормальной эндоцервикальной тканью (рис. 8). Кишечный тип напоминает клетки кишечника и может включать бокаловидные клетки. Аденокарцинома с минимальными отклонениями, также известная как злокачественная аденома шейки матки, характеризуется наличием аномальных по размеру и форме желез.
Рисунок 8. Инвазивная эндоцервикальная аденокарцинома. Эндоцервикальная аденокарцинома обычного (ВПЧ-ассоциированного) типа характеризуется столбчатыми, относительно бедными муцином клетками со стратифицированными, атипичными ядрами и оживленной митотической активностью. Опухолевые клетки образуют железы, которые напоминают нативные эндоцервикальные железы, но вторгаются в строму бессистемно. Справа присутствует хронический воспалительный инфильтрат (звездочка)
Опухоли такого типа содержат большое количество желез, расположенных на более глубоком уровне, чем нормальные эндоцервикальные железы. Женщины с синдромом Пейтца-Егерса подвергаются более высокому риску развития злокачественной аденомы. Вилогландулярные аденокарциномы состоят из поверхностных сосочков. Эндометриоидные аденокарциномы — вторые наиболее часто выявляемые опухоли. Они демонстрируют железы, напоминающие железы эндометрия. Серозная карцинома идентична серозной карциноме яичников или матки и встречается редко.
Светлоклеточная аденокарцинома составляет <5% всех аденокарцином шейки матки и названа так из-за своей прозрачной цитоплазмы (Jaworski, 2009). Редко аденокарциномы возникают в мезонефрических остатках шейки матки. В этих случаях они называются мезонефрическими аденокарциномами.
3. Сравнение прогнозов. Сравнения, описывающие прогноз плоскоклеточной карциномы по сравнению с аденокарциномой, противоречивы. При раке шейки матки IB и IIА стадий одно исследование показало статистически значимое снижение общей выживаемости у женщин с аденокарциномой по сравнению с женщинами, страдающими от плоскоклеточного рака (Landoni, 1997).
Однако Гинекологическая онкологическая группа (GOG, англ. Gynecological Oncology Group) обнаружила в последующем исследовании, что общие показатели выживаемости у женщин с плоскоклеточной карциномой IB стадии и аденокарциномами шейки матки сходны (Look, 1996). Данные свидетельствуют, что аденокарциномы шейки матки могут предвещать более низкую общую выживаемость по сравнению с аналогичными стадиями плоскоклеточного рака (Eifel, 1990; Lea, 2002).
Ежегодный доклад FIGO за 2006 г., в котором сообщалось о >11 000 случаев плоскоклеточных карцином и 1613 аденокарциномах, показал, что у женщин с аденокарциномами худшие общие показатели выживаемости на каждой стадии по сравнению с женщинами с плоскоклеточным раком (Quinn, 2006). Аденокарцинома шейки матки относится к высокозлокачественному типу новообразований.
4. Другие типы опухолей. Смешанные типы карцином шейки матки встречаются редко. Из них аденосквамозные карциномы не сильно отличаются от аденокарцином шейки матки. Плоскоклеточный компонент плохо дифференцирован и слабо ороговевает. Стекловидно-клеточная карцинома описывает форму плохо дифференцированной аденосквамозной карциномы, в которой клетки демонстрируют цитоплазму с видом матового стекла.
Нейроэндокринные опухоли шейки матки включают крупноклеточные и мелкоклеточные опухоли. Эти редкие опухоли очень агрессивны, и даже ранние стадии рака имеют относительно низкую безрецидивную выживаемость, несмотря на радикальную гистерэктомию и адъювантную XT (Gardner, 2011; Viswanathan, 2004). Часто для подтверждения диагноза используют нейроэндокринные маркеры, в т.ч. хромогранин, синаптофизин и CD56. Эндокринные и параэндокринные опухоли связаны с этими нейроэндокринными опухолями.
Из др. редких типов шейка матки м.б. местом сарком, злокачественных лимфом и меланом. Лейомиосаркомы шейки матки и стромальные саркомы шейки матки имеют плохой прогноз, как и саркомы матки. Меланомы часто представляют собой изъязвленные синие или черные узелки. Эти опухоли также характеризуются неблагоприятным прогнозом.
Видео этиология, патогенез, диагностика ВПЧ инфекции
