а) Терминология. Большое количество рецепторов эстрогена находится в слизистой оболочке влагалища, вульве, мочевом пузыре, уретре и тазовом дне женщины до наступления периода постменопаузы (см. рис. ниже). Гипоэстрогения может привести к пагубным изменениям в этой взаимозависимой анатомии.
Наличие рецептора эстрогена а и рецептора эстрогена β варьирует в зависимости от типа органа. Здесь приведены некоторые примеры
Термин «вульвовагинальная атрофия» используется для описания комплекса изменений нижних половых органов, возникающих в результате гипоэстрогении. Однако женщины среднего возраста могут воспринимать термин «атрофия» негативно.
Что еще более важно, этот термин не позволяет выделить глобальные мочеполовые проявления, поэтому в настоящее время консенсусная группа и национальные организации рекомендуют урогенитальный синдром в менопаузе в качестве предпочтительной терминологии (Portman, 2014). Урогенитальный синдром менопаузы — совокупность патофизиол. признаков и симптомов, перечисленных в табл. 10.
б) Вульвовагинальные изменения. Эндогенный Е2 приводит к утолщению слизистой оболочки влагалища, которая становится существенно васкуляризированной, имеет бугристую поверхность, обеспечивающую адекватную лубрикацию для большинства женщин в пременопаузе.
Низкий уровень эстрогена вызывает атрофические изменения, при которых влагалище укорачивается, сужается и теряет эластичность. Слизистая оболочка влагалища становится тонкой и блестящей, а складки разглаживаются. Вход во влагалище может уменьшиться, особенно при отсутствии регулярной половой жизни, и эти изменения могут снизить выделение смазки во время полового возбуждения.
Гипоэстрогенный плоский эпителий влагалища истончается всего до нескольких клеточных слоев, а парабазальный слой клеток превосходит поверхностный. Тонкая слизистая оболочка влагалища становится рыхлой и склонной к кровотечению даже при минимальной травматизации. Прогрессирующие изменения, вызванные дефицитом эстрогена, вызывают воспаление, что в результате приводит к тому, что некоторые врачи называют атрофическим вагинитом (HAMS, 2013).
в) Клиническая картина. Симптомы урогенитального синдрома распространены во время перименопаузы, а примерная распространенность среди женщин в период менопаузы составляет 50% (Simon, 2018). В крупном исследовании методом наблюдения было выявлено, что сухость влагалища и диспареуния — два наиболее распространенных симптома урогенитального синдрома (Palma, 2018).
Опросы женщин в период менопаузы свидетельствуют о широкой распространенности симптомов и отмечают их негативное влияние на сексуальную функцию, партнерские отношения и качество жизни (Kingsberg, 2017; Nappi, 2016). 3/4 женщин в США в возрасте от 57 до 74 лет являются сексуально активными (Crawford, 2018; Lindau, 2007).
Хотя сухость и боль при половом акте являются распространенными симптомами среди женщин среднего возраста, немногие обращаются за МП, поэтому во время профилактического осмотра врач должен спросить пациентку о наличии симптомов урогенитального синдрома и при наличии жалоб предложить варианты их устранения.
Хотя характерный анамнез предполагает наличие урогенитального синдрома, обследование ОМТ может исключить др. вульвовагинальные заболевания, которые могут вызывать аналогичные симптомы, включая хронические инфекции, контактный дерматит, склероатрофический лишай, плоский лишай и ЗНО. Во время менопаузы лобок, большие и малые половые губы теряют объем, тогда как мочеиспускательный канал, наоборот, м.б. выпуклым и эритематозным.
При наличии интроитального или вагинального сужения использование тонкого детского зеркала со смазкой может свести к минимуму дискомфорт пациента. Слизистая оболочка влагалища может выглядеть гладкой, блестящей и сухой. Петехии могут образовываться после минимального тупого давления зеркалом, а мазки шпателем или ватным тампоном могут вызвать кровянистые выделения. Свод влагалища может ослабнуть и привести к тому, что шейка матки окажется на одном уровне с верхушкой влагалища.
Лабораторные исследования не требуются для диагностики урогенитального синдрома. Однако pH влагалища и индекс созревания м.б. информативными. Для оценки уровня pH кусочек лакмусовой бумаги помещают на боковую стенку влагалища до тех пор, пока он не увлажнится. Женщины в пременопаузе, без вагинальной атрофии обычно имеют pH <4,5, если у них нет бактериального вагиноза или трихомоноза. А pH >4,6, который может достигать 7, указывает на атрофию влагалища.
Образец для измерения индекса созревания м.б. собран во время обследования влагалища зеркалом, одновременно с проведением скрининга рака шейки матки. Отчет об индексе читается слева направо и относится к доле парабазальных, промежуточных и поверхностных клеток плоского эпителия, появляющихся на мазке, при этом общая сумма всех трех значений равна 100% (рис. ниже) {Randolph, 2005). Напр., индекс созревания 0:40:60 означает 0% парабазальных клеток, 40% промежуточных клеток и 60% поверхностных клеток.
Цитологические образцы иллюстрируют ключевые моменты индекса созревания. Этот индекс дает представление о цитогормональном статусе пациента и основан на количестве парабазальных, промежуточных и поверхностных (P:I:S) клеток. Как правило, преобладание поверхностных или поверхностных и промежуточных клеток (А и B) наблюдается у женщин репродуктивного возраста; C — преобладание промежуточных клеток происходит в лютеиновой фазе, во время беременности, при аменорее, а также у новорожденных, девочек в пременархальном периоде и у женщин в раннем менопаузальном переходе; D — преобладание парабазальных клеток наблюдается у пациентов с менопаузальной атрофией
Этот индекс созревания отражает адекватное влияние вагинального эстрогена. Сдвиг влево означает увеличение парабазальных или промежуточных клеток, что указывает на слабое влияние эстрогена.
г) Лечение:
1. Негормональные варианты лечения. Многие женщины могут говорить, что у них незначительные или вообще нет симптомов урогенитального синдрома, или, если они присутствуют, могут отказаться от их лечения. Однако врачи должны предупредить этих женщин, что при отсутствии лечения это состояние может со временем ухудшиться.
Для женщин, у которых нет тяжелых симптомов, подходят безрецептурные вагинальные смазки на водной или силиконовой основе, для применения во время полового акта и регулярное использование вагинальных увлажняющих средств длительного действия (Pinkerton, 2018). В этой ситуации женщин информируют о том, что регулярная сексуальная жизнь, включая проникновение партнера или устройства, может помочь устранить симптомы и предотвратить их прогрессирование.
У некоторых женщин сокращение входа во влагалище/влагалища или вагинизм могут препятствовать проникновению. Использование градуированных вагинальных расширителей, иногда под руководством физиотерапевта, специализирующегося на заболеваниях тазового дна, часто позволяет этим женщинам возобновить или начать комфортную сексуальную жизнь. Применение низкодозовой вагинальной эстрогенной терапии может ускорить прогресс.
2. Функции эстрогена. Среди женщин, использующих стандартную дозу системной гормональной терапии для лечения вазомоторных симптомов, симптомы урогенитального синдрома встречаются редко. Несмотря на это, некоторые женщины могут испытывать сухость влагалища, диспареунию или др. симптомы урогенитального синдрома во время приема гормональной терапии, особенно если используют дозы ниже стандартных.
У этих пациентов в системную гормональную терапию м.б. добавлен низкодозированный вагинальный эстроген. В качестве альтернативы женщины, использующие пероральную или трансдермальную системную гормональную терапию, могут перейти на использование вагинального кольца (фемринг) в течение 3 мес, которое выделяет 0,05 или 0,10 мг/сут Е2. Это лечит вагинальные и вазомоторные симптомы.
Важно отметить, что системное вагинальное эстрадиоловое кольцо (фемринг) отличается от 3-месячного вагинального кольца местного действия (эстринг), которое выделяет 7,5 мк/сут Е2. Последнее показано исключительно при урогенитальном синдроме.
Хотя использование безрецептурной смазки и увлажняющего крема является подходящим начальным этапом лечения для женщин с симптомами урогенитального синдрома, лечение рецептурными ЛП — это подходящий вариант для тех, у кого симптомы урогенитального синдрома недостаточно устранены. Низкодозовая вагинальная эстрогенная терапия показала высокую эффективность при лечении симптомов урогенитального синдрома, а таблетки, кольца и кремы обладают сравнимой эффективностью (Lethaby, 2016).
Кроме того, вагинальный эстроген может помочь предотвратить рецидивирующие урогенитальные инфекции и симптомы гиперактивного мочевого пузыря у женщин в период менопаузы. Установлено, что системная гормональная терапия, напротив, увеличивает частоту проявлений недержания мочи (NAMS, 2013).
В США для вагинального применения доступны два низкодозированных эстрогенных крема, кольца, таблетки и свечи (табл. 11). Кремы наносятся либо пальцами, либо с помощью градуированного пластикового аппликатора, продаваемого с каждой тубой крема. Преимущество кремов заключается в том, что они также м.б. нанесены с помощью пальцев на преддверие влагалища. Меньше крема м.б. потрачено впустую при нанесении пальцами на вульвовагинальную область, это может продлить срок службы каждого тюбика. Одним из недостатков кремов является то, что некоторые женщины считают их маркими.
Низкодозированное 3-месячное вагинальное кольцо (эстринг) высвобождает 7,5 мкг/сут Е2. Для тех, кто использует кольцо, преимуществом является удобство размещения и снятия 1 раз в 3 мес. Тем не менее некоторым женщинам неудобно вставлять или снимать кольцо. Многие женщины, как и их партнеры, предпочитают оставлять кольцо на месте во время полового акта. Если кольцо было снято, его нужно промыть, избегая моющих средств и горячей воды, и заменить как можно скорее.
Вагинальные таблетки (вагифем или его аналоги) используют одноразовый пластиковый аппликатор для размещения одной таблетки на ночь в течение 2 нед, а затем 2 р/нед для поддерживающей терапии. Некоторые женщины находят таблетки менее грязными, чем кремы. Еще одним преимуществом является более тонкий аппликатор по сравнению с аппликаторами крема.
В 2018 г. вагинальные свечи (имв_ексия) были одобрены для лечения средней и тяжелой диспареунии, связанной с урогенитальным синдромом. Свеча без аппликатора пальцами помещается во влагалище. Вагинальная свеча 4 мкг — самая низкая доза вагинального ЛП Е2 (Constantine, 2017).
Руководство The American College of Obstetriciansu и NAMS советует использовать низкодозовую вагинальную эстрогенную терапию до тех пор, пока в этом будет необходимость. Также они не рекомендуют применение сопутствующей прогестагенной терапии для защиты эндометрия при длительном вагинальном применении эстрогенной терапии. Однако РКИ, оценивающие безопасность использования вагинальной эстрогенной терапии для эндометрия >1 года, отсутствуют.
Исследование эндометрия целесообразно проводить у женщин, сообщающих о вагинальных кровянистых выделениях или кровотечениях во время использования низкодозовой вагинальной эстрогенной терапии, как это описано в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Для женщин без кровотечений рутинное обследование эндометрия не рекомендуется (The American College of Obstetricians, 2018c; NAMS, 2013).
В настоящее время маркировка упаковки для вагинальной эстрогенной терапии в низких дозах, как и для всех комбинаций системной гормональной терапии, содержит особое предостережение, в котором упоминается о раке эндометрия, ИМ, инсульте, инвазивном раке МЖ, легочной эмболии и деменции. Это предупреждение касается проблем безопасности, вытекающих из результатов клинических исследований системной менопаузальной гормональной терапии.
Тем не менее уровень стероидов при использовании низкодозовой вагинальной эстрогенной терапии в крови значительно ниже, чем во время использования системной эстрогенной терапии. Более того, клинические исследования не свидетельствуют о повышенном риске этих побочных эффектов.
В результате несколько национальных организаций (Manson, 2014) в области охраны здоровья женщин предложили пересмотренную маркировку, которая лучше информировала бы лиц, назначающих ЛС, и женщин о риске и пользе этих ЛП. Однако FDA отклонил предложенные изменения, и на всех системных и вагинальных ЛП, содержащих эстроген, продолжают указываться особые предостережения.
Два крупных обсервационных исследования дали обнадеживающую информацию о безопасности вагинальной эстрогенной терапии. В исследовании WHI >1500 женщин применяли вагинальную эстрогенную терапию в среднем в течение 2 лет. Такая практика не повышала связанный с ней риск развития ИБС, венозной тромбоэмболии или рака эндометрия, МЖ и колоректального рака (Crandall, 2018).
Аналогичным образом в NHS 900 женщин использовали вагинальную эстрогенную терапию в среднем в течение 3 лет, и риск ни одного из этих побочных эффектов не был увеличен (Bhupathiraju, 2018).
3. Дегидроэпиандростерон или прастерон. Дегидроэпиандростерон, также известный как прастерон, трансформируется вагинальными эпителиальными клетками в разл. эстрогены, в том числе Е2, и в андрогены, включая тестостерон (Labrie, 2018). В 2016 г. таблетки прастерона в дозе 6,5 мг (интрароса) были одобрены для лечения урогенитального синдрома, вводятся интравагинально на ночь с помощью одноразового пластикового аппликатора. Данные о его действии и безопасности применения у женщин с раком МЖ и об ингибиторах ароматазы до сих пор не опубликованы.
4. Оспемифен. Селективный модулятор рецепторов эстрогена оспемифен, представленный в форме таблеток для приема внутрь, в дозе 60 мг (осфена) также одобрен FDA для лечения диспареунии, связанной с урогенитальным синдромом. Использование перорального ЛС подойдет женщинам, которые предпочитают невагинальный способ приема ЛП.
Крупное однолетнее клиническое испытание не выявило проблем с безопасностью в отношении эндометрия (см. табл. 2). Однако 2% тех, кто получал плацебо, сообщили о приливах, при этом 7% тех, кто принимал оспемифен, также сообщили о проявлении вазомоторных симптомов (Simon, 2013). Др. селективные модуляторы рецепторов эстрогена, включая тамоксифен и ралоксифен, могут стимулировать вазомоторные симптомы и повышать риски венозных тромбоэмболий. Риск возникновения подобных эффектов при приеме оспемифена неизвестен (Simon, 2018).
5. Лазерная терапия. Обработка стенок влагалища углекислым газом или лазером с иттрий-алюминиевым гранатом вызывает споры. Считается, что минимальная фракционная абляционная лазерная терапия активирует механизмы клеточного восстановления. Это, в свою очередь, предполагает усиление васкуляризации и синтеза коллагена для утолщения стенок влагалища. Гист. оценка показывает улучшения, аналогичные вагинальной эстрогенной терапии.
Небольшие исследования показали, что фракционный углекислый газ-лазер значительно уменьшает симптомы урогенитального синдрома после трех процедур по сравнению с исходными показателями. Лазерное лечение с иттрий-алюминиевым гранатом снизило интенсивность симптомов урогенитального синдрома и стрессовое недержание мочи (Cruz, 2018; Rabley, 2018; Sokol, 2017).
Тем не менее FDA (2018) не одобрил лазерную терапию углекислым газом для лечения урогенитального синдрома и предостерегает от ее использования без данных долгосрочных, хорошо контролируемых исследований. The American College of Obstetricians and Gynecologists (2016) разделяет эти опасения.
д) Диспареуния. Сексуальная функция снижается с наступлением менопаузы, независимо от возраста. Снижение сексуального желания, диспареуния и недостаточность вагинальной смазки — наиболее частые сопутствующие симптомы, о которых сообщают. Обсуждаемые в отдельных статьях на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) диспареуния и сексуальная дисфункция уходят своими корнями в широкий диапазон предрасполагающих, провоцирующих и поддерживающих факторов, которые могут иметь биологическое, психологическое или социокультурное происхождение.
В одном исследовании 25% женщин в постменопаузе отмечали проявление диспареунии в некоторой степени (Laumann, 1999). Эти же исследователи обнаружили, что болезненный половой акт коррелирует с отсутствием либидо, расстройством возбуждения и аноргазмией. Dennerstein (2005) проводил перспективную оценку 438 австралийских женщин в пременопаузе в течение 6 лет.
Менопауза в значительной степени ассоциировалась с диспареунией и опосредованно с сексуальной реакцией. Levine и соавт. (2008) изучили 1480 сексуально активных женщин в постменопаузе и обнаружили, что распространенность вульвовагинальной атрофии и женской сексуальной дисфункции составляет ~55%. Женщины с сексуальной дисфункцией почти в 4 раза чаще имели вульвовагинальную атрофию, чем женщины без таковой.
Дефицит эстрогена снижает количество вагинальной смазки, кровообращение и приток крови к тканям при сексуальной активности. Эти изменения связаны со структурной атрофией, описанной ранее. Снижение уровня тестостерона также связано с атрофией половых органов, но связь между тестостероном и сексуальностью в период перименопаузы остается неясной. Уровень тестостерона, циркулирующего в крови, постепенно снижается, начиная с середины репродуктивного возраста и к 45 годам происходит снижение на 50%.
Как это ни парадоксально, исследования не показали, что сексуальная дисфункция связана со снижением уровня андрогенов в период перименопаузы (O'Neil, 2011).
Урогенитальные заболевания, такие как пролапс или недержание мочи, сильно коррелируют с сексуальной дисфункцией (Barber, 2002; Salonia, 2004). Обсуждаемые в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) пациенты с недержанием мочи могут иметь гипертонус мышц тазового дна, который может вызвать боль при глубоком проникновении из-за нестабильности таза. Гипертонус или диссинергия мышц тазового дна широко распространены среди женщин с учащенным мочеиспусканием, запором и вагинизмом, часто ассоциируются с поверхностной болью и трением во время полового акта (Handa, 2004).
Обсуждаемое в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше) опущение тазовых органов может способствовать диспареунии. Кроме того, операция по коррекции выпадения органов может вызвать диспареунию из-за укорочения или сужения влагалища (Goldberg, 2001). Хроническая тазовая боль, рубцы на животе и вульве, а также спайки могут приводить к сексуальной дисфункции, как это описано в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше).
е) Урогинекологические изменения. Симптомы со стороны МВП, такие как дизурия, императивный позыв к мочеиспусканию, выворот или пролапс уретры, а также рецидивирующие урогенитальные инфекции, — часть комплекса урогенитального синдрома (Portman, 2014; Trutnovsky, 2014). Обсуждаемые в отдельной статье на сайте (просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше), они м.б. связаны с истончением слизистой оболочки уретры и мочевого пузыря, поэтому исследование вагинальной эстрогенной терапии является целесообразным (Cody, 2012; Eriksen, 1999; Rahn, 2014).
Связь между снижением уровня эстрогена и недержанием мочи является более спорной. В подтверждение причинно-следственной связи укорочение уретры, связанное с менопаузальными атрофическими изменениями, может привести к стрессовому недержанию мочи. Waetjen и соавт. (2009) у женщин в перименопаузе обнаружили повышенные показатели стресса и императивного недержания мочи. Кроме того, они выявили, что эти симптомы со стороны МПС были прочно связаны с обострением тревоги, высоким базовым ИМТ, увеличением МТ и впервые выявленным СД. Они пришли к выводу, что врачи и женщины должны в первую очередь сосредоточиться на этих поддающихся лечению факторах риска.
Sherburn и соавт. (2001) провели перекрестное исследование женщин в возрасте от 45 до 55 лет, чтобы определить, связан ли сам период перименопаузы с недержанием мочи. Общая заболеваемость составила 35% без увеличения, связанного с менопаузой. Аналогичным образом в исследовании 382 женщин стресс, императивное недержание мочи и количество лет после менопаузы не были существенно связаны (Trutnovsky, 2014).
Влияние системной гормональной терапии на недержание мочи противоречиво. Bhatia и соавт. (1989) показали, что системная эстрогенная терапия может улучшить или вылечить стрессовое недержание мочи у >50% женщин, получающих терапию, предположительно оказывая прямое влияние на коаптацию слизистой оболочки уретры. Тем не менее два крупных исследования показали, что системное использование гормональной терапии увеличивает частоту появления стрессового недержания мочи (Hendrix, 2005; Jackson, 2006).
Что касается вагинальной эстрогенной терапии, то недержание мочи корректируют за счет улучшения периуретральной васкуляризации и васкуляризации мочевого пузыря (Long, 2006). Он также уменьшает частоту и амплитуду сокращения детрузора (Robinson, 2014). Таким образом, вагинальная эстрогенная терапия в сочетании с др. комплексом мер, таким как тренировка мышц тазового дна или использование пессария, может иметь преимущества. Доказательств, подтверждающих использование менопаузальной гормональной терапии для профилактики опущения тазовых органов, недостаточно (Ismail 2010).
