а) История и споры. Гормональная терапия была хорошо изучена, и научно обоснованные рекомендации постепенно дополняются. В 2017 г. North American Menopause Society (NAMS — Североамер. общество по менопаузе) опубликовало важное заявление в отношении гормональной терапии. Далее понятие «гормональная терапия» используется в качестве обобщающего термина, включающего в себя как эстрогенную терапию, так и терапию [эстроген + прогестерон].
В РФ: принят термин «менопаузальная гормональная терапия»*.
P.S. * КР М3 РФ «Менопауза и климактерическое состояние у женщины», 2021 г.
1. Эволюция знаний. Использование эстрогенной терапии для облегчения симптомов менопаузы приобрело популярность в 1960-х и 1970-х гг. Сторонники этой терапии ссылались на то, что эстрогенная терапия помогает «сохранить молодость» и является методом профилактики хронических заболеваний. В середине 1970-х гг. в США была распространена пероральная эстрогенная терапия.
Однако также в середине 1970-х гг. эпидемиологические исследования показали, что применение эстрогенной терапии среди женщин в период менопаузы со здоровой маткой было связано с существенно повышенным риском развития рака эндометрия (Smith, 1975). В результате FDA изменил маркировку ЛП для эстрогенной терапии при менопаузе, чтобы отразить этот риск. В 1980-х гг. врачи начали назначать прогестагены одновременно с эстрогенной терапией женщинам в период менопаузы с интактной маткой.
В конце 1980-х гг. результаты обсервационных исследований показали, что гормональная терапия предотвращает остеопороз, ИБС и слабоумие у женщин в период менопаузы.
Положительное заключение этих РКИ, включая крупное исследование здоровья медсестер (NHS — Nurses Health Study), первоначально не соответствовало заключениям последующих РКИ гормональной терапии, в частности Инициативы по охране здоровья женщин (WHI — Women's Health Initiative). Тем не менее эти различия, вероятно, связаны с возрастом начала гормональной терапии участников исследований.
Напр., в NHS большинство участников были <55 лет и находились в пределах от 2 до 3 лет после наступления менопаузы в момент начала гормональной терапии. Средний возраст участников WHI составлял 63 года, и у большинства из них менопауза наступила уже >10 лет назад. При сравнении результатов NHS и WHI у участников, начавших гормональную терапию в возрасте от 50 до 59 лет или в течение 10 лет после наступления менопаузы, большинство результатов были схожими (Bhupathiraju, 2017).
Эти наблюдения подтверждают «временную гипотезу», которая указывает на то, что эстроген оказывает разл. влияние на сосудистую ткань на ранних и поздних стадиях развития атеросклероза. У молодых женщин или у тех, у кого менопауза наступила недавно, эстроген замедляет развитие атеросклероза. Напротив, при наличии прогрессирующего атеросклероза, как это часто бывает у пожилых женщин, гормональная терапия может привести к окклюзии сосудов и тромбозу.
Исследование ELITE, которое было разработано специально для проверки «временной гипотезы», показало, что пероральный прием Е замедлял развитие атеросклероза при условии начала гормональной терапии в течение 6 лет после наступления менопаузы, но не в случае ее начала через >10 лет постменопаузы (Hodis, 2016; Sripasert, 2019). Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что раннее начало гормональной терапии может усилить действие инсулина и, возможно, способствовать профилактике болезни Альцгеймера (Imtiaz, 2017; Pereira, 2015).
2. Инициатива по охране здоровья женщин. Цель этого исследования, начатого в 1993 г., заключалась в оценке предполагаемого защитного воздействия гормональной терапии на возрастные хронические заболевания. В рамках WHI было проведено сравнение действия 0,625 мг конъюгированного эквин-эстрогена (КЭЭ) и 2,5 мг медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») для перорального приема с плацебо. В исследовании приняли участие >16 000 здоровых женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет с маткой [группа терапии (эстроген + прогестерон)] (Rossouw, 2002). В рамках обследования проводилась оценка ИБС, венозной тромбоэмболии, рака МЖ и толстой кишки, а также переломов костей.
Др. группа из 11 000 женщин с удаленной маткой (группа эстрогенной терапии) принимала внутрь 0,625 мг КЭЭ в сочетании с плацебо.
В качестве первичных конечных точек были выбраны ИБС (предполагаемая польза) и рак МЖ (предполагаемый риск). Через 5 лет наблюдения за группой терапии [эстроген + прогестерон] WHI была приостановлена на раннем этапе по рекомендации Комитета по мониторингу данных и безопасности субъектов исследования, т.к. риски превысили пользу. В июле 2002 г. результаты исследования были опубликованы СМИ. Этому предшествовали публикация данных в журнале и своевременное обучение медработников. Как следствие, среди женщин и врачей поднялась волна озабоченности и беспокойства.
При последующем детальном анализе полученных результатов в группе терапии [эстроген + прогестерон] опасность смерти от ССЗ или ИМ без смертельного исхода составила 1,24. Это привело к 188 фактическим случаям в группе, принимавшей гормоны, и 147 в группе с плацебо (Anderson, 2004). В рамках вопроса о выборе времени начала гормональной терапии среди участников WHI Rossouw и соавт. в 2007 г. также рассмотрели влияние гормональной терапии на частоту инсультов и ИБС в разных возрастных категориях и подсчитали количество лет, прошедших с момента начала менопаузы.
Исследование показало, что начало гормональной терапии ближе к менопаузе, как правило, снижает риск ИБС по сравнению с более поздним ее началом.
В частности, для группы в возрасте от 50 до 59 лет в обоих исследованиях коэффициент риска ИБС составил 0,93 или меньше на 2 случая на 10 000 человеко-лет. Для возрастной группы от 60 до 69 лет это соотношение составило на 0,98 или на 1 случай меньше на 10 000 человеко-лет, а для группы 70-79 лет — 1,26 или 19 случаев на 10 000 человеко-лет. Гормональная терапия приводила к увеличению риска инсульта — коэффициент риска составил 1,32, и этот показатель существенно не менялся в зависимости от возраста или времени с момента начала менопаузы.
Авторы пришли к выводу в соответствии с «временной гипотезой», что у женщин, которые начали гормональную терапию ближе к менопаузе, как правило, снижался риск ИБС. Важно также отметить, что существует недостаточно данных в пользу начала или продолжения первичной или вторичной профилактики ИБС в группах терапии [эстроген + прогестерон] или эстрогенной терапии (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018b; NAMS, 2017). Хотя основной вывод статьи Rossouw 2007 г. заключался в том, что риск ИБС снижается при начале гормональной терапии ближе к менопаузе, неоднозначные данные WHI привели к тому, что врачи и женщины, в т.ч. здоровые, с недавно начавшейся менопаузой и вазомоторными симптомами, начали избегать использования гормональной терапии (Manson, 2016).
Впоследствии в докладе о WHI за 2013 г. были более подробно рассмотрены данные обоих исследований. Кроме того, данные были стратифицированы по возрасту. Хотя были описаны как риски, так и преимущества гормональной терапии, абсолютные риски в целом были незначительными. После прекращения приема ЛП было снижено большинство рисков и преимуществ. Тем не менее в группе комбинированного лечения в течение 13 лет сохранялся небольшой риск развития рака МЖ. У группы эстрогенной терапии, напротив, риск рака МЖ снизился (Manson, 2013). Основываясь на данных этого исследования, риск, связанный с развитием рака МЖ, у группы терапии [эстроген + прогестерон] составляет <1 дополнительного случая рака МЖ на 1000 пациентов, принимавших ЛП.
Коэффициент опасности 1,28 немного выше, чем при ежедневном употреблении одного бокала вина, но меньше, чем при ежедневном употреблении двух бокалов, и аналогичен рискам, связанным с ожирением и низкой физической активностью (NAMS, 2017). Что касается ИБС, то выводы, содержащиеся в докладе о WHI за 2013 г., поддерживают «временную гипотезу» (рис. ниже) (Manson, 2013).
Графики отражают абсолютные риски последствий для здоровья в рамках Инициативы по охране здоровья женщин. Темный цвет отображает данные о тех женщинах, кому вводили гормоны, а светлый цвет — о пациентках, которым рандомно назначали плацебо: КЭЭ — конъюгированный эквин-эстроген; МПА — медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат»)
В ходе повторной оценки участников исследования через 18 лет показатели смертности от ССЗ, рака и др. причин были практически идентичны в группах, применявших гормональную терапию и плацебо. Хотя смертность от рака МЖ в течение 18 лет была выше в группе терапии [эстроген + прогестерон], это увеличение показателя не имело статистической значимости. В группе эстрогенной терапии было отмечено значительное снижение смертности от рака МЖ. Кроме того, при использовании гормональной терапии было также отмечено значительное снижение смертности от болезни Альцгеймера или деменции (Manson, 2017).
3. Риск венозной тромбоэмболии. По данным WHI и др. исследований гормональной терапии с оценкой эффективности пероральных эстрогенов, риск развития венозной тромбоэмболии увеличивается почти вдвое (Rossouw, 2002). В РКП, в которых проводилось сравнение пероральной и трансдермальной формы эстрогена, адекватная оценка риска развития венозной тромбоэмболии не была проведена. Однако наблюдательные исследования и исследования на основе баз данных не выявили повышенного риска развития венозной тромбоэмболии при трансдермальной гормональной терапии (Canonico, 2016; Vinogradova, 2019). Это, вероятно, связано с меньшим влиянием трансдермальной формы на параметры коагуляции (Canonico, 2014).
Аналогичным образом более низкая доза трансдермального Е2 (<0,05 мг 1 р/сут), в отличие от перорального эстрогена, не увеличивает риск инсульта. Соответственно, трансдермальный способ введения эстрогена особенно подходит для женщин с ожирением и с факторами риска ССЗ (Shifren, 2019).
б) Современные подходы к гормональной терапии:
1. Преимущества и риски. Во время консультации при принятии решения о гормональной терапии необходимо заранее обговорить цели лечения, а также риски и преимущества (табл. 2). Фактические данные подтверждают, что гормональная терапия является наиболее эффективной терапией для лечения вазомоторных нарушений. Она также эффективно предотвращает потерю костной массы, переломы и лечит симптомы, связанные с МПС (American College of Obstetricians Gynecologists, 2018c). Как подробно описано ранее, если гормональная терапия начата вскоре после наступления менопаузы, она может снизить частоту ИБС, усилить действие инсулина и предотвратить болезнь Альцгеймера.
Однако гормональная терапия повышает риск развития ИБС при начале терапии в возрасте >60 лет или спустя >10 лет с начала менопаузы. С возрастом гормональная терапия также повышает риск инсульта, венозной тромбоэмболии и холецистита. Среди женщин <60 лет и женщин, которые уже 10 лет в менопаузе, инсульт встречается редко, риск составляет <0,5 дополнительного случая на 1000 женщин, использующих пероральную гормональную терапию, в год (Manson, 2013).
Риск рака МЖ незначительно повышается при использовании терапии [эстр_оген + прогестерон] более 4 или 5 лет. Ранее было описано, что риск рака МЖ у группы терапии [эстроген + прогестерон] составляет <1 дополнительного случая на 1000 женщин, использующих данную терапию, в год (Manson, 2013). Кратковременная терапия [эстроген + прогестерон] не повышает риски рака МЖ. Эстрогенная терапия с конъюгированными эстрогенами не повышала риск развития рака МЖ в течение 7 лет проведения WHI.
2. Другие критерии принятия решений. Согласно информации на упаковке, гормональная терапия показана только для лечения вазомоторных нарушений и симптомов, связанных с МПС, профилактики остеопороза и лечения гипоэстрогении, вызванной гипогонадизмом, хирургической менопаузой или преждевременной недостаточностью яичников. Противопоказания к менопаузальной гормональной терапии перечислены в табл. 3.
Вид гормональной терапии, доза, путь введения и продолжительность применения подбираются для каждой женщины индивидуально с целью достижения необходимых целей лечения и обеспечения безопасности. Периодические изменения состояния здоровья женщины с течением времени помогают скорректировать терапию под особенности пациентки (NAMS, 2017).
При наличии матки эстрогенная терапия повышает риск неоплазии эндометрия. Риск развития рака эндометрия при ежедневной и непрерывной терапии [эстроген + прогестерон] ниже или сопоставим с риском, который наблюдается у тех, кто не использует гормональную терапию. Однако последовательная терапия прогестагенами (напр., от 10 до 14 сут/мес) приводит к некоторому повышению риска развития неоплазии эндометрия (Anderson, 2003; Jaakola, 2009). В нашей практике большинство пациенток принимают терапию [эстроген + прогестерон] ежедневно и непрерывно, хотя периодическое введение прогестагена ежемесячно связано с меньшим риском развития рака МЖ.
3. Продолжительность системной гормональной терапии. Оптимальная продолжительность варьирует у разных женщин и связана с вазомоторными симптомами, заболеваниями и предпочтениями пациентов. Так, NAMS (2017) и American College of Obstetricians Gynecologists (2018) рекомендуют самостоятельно не прекращать прием ЛП по возрасту и предлагают в каждом случае решать этот вопрос в индивидуальном порядке. Хотя данных о пользе более длительного применения гормональной терапии или способах прекращения терапии недостаточно, следующий подход основан на нашем клиническом опыте.
Через несколько лет пациентке рекомендуется попробовать снизить дозы ЛП для гормональной терапии, однако она может возобновить прием в предыдущей дозировке, если симптомы вернутся. Такая схема может использоваться до тех пор, пока пациентка не сможет перейти на более низкую дозу. Это м.б. прием внутрь КЭЭ (0,3 или 0,45 мг), или Е2 (0,5 мг), или трансдермальное применение Е2 (от 0,014 до 0,025 мг). Если вазомоторные симптомы не возвращаются при низких дозах, многим пациентам показана отмена терапии. Тем не менее людям с повышенным риском остеопороза или плохим самочувствием без гормональной терапии целесообразно продолжить терапию.
По данным NAMS (2017), профилактика деменции не должна рассматриваться как показание для назначения гормональной терапии, однако некоторые наблюдательные исследования показали, что применение гормональной терапии на ранних этапах менопаузы снижает риск развития деменции. Т.о., некоторые женщины в менопаузе без противопоказаний к применению гормональной терапии, без вазомоторных симптомов, которые выражают крайнее беспокойство относительно риска развития деменции, могут применять гормональную терапию. В этом случае, прежде чем начать терапию, пациенты должны понимать, что профилактика деменции не является показанием к гормональной терапии.
