Представление о длительности вазомоторных симптомов, описанных выше, позволяет женщинам принимать объективное решение о необходимости терапии. Без сомнения, гормональная терапия представляет собой наиболее эффективный метод лечения.
На основе профиля безопасности ЛП, подробно описанного ранее, гормональная терапия является подходящим выбором для лечения вазомоторных нарушений у женщин в возрасте <60 лет и у пациенток, у кого с момента начала менопаузы прошло не более 10 лет (NAMS, 2017).
а) Гормональная терапия:
1. Эстроген. Хотя инъекции эстрогена и гормональные имплантаты (пеллеты) могут использоваться для лечения вазомоторных нарушений, эти ЛП приводят к нарушению уровня Е2 в сыворотке крови. Именно поэтому рекомендуется применение перорального и трансдермального эстрогена, одобренного FDA (табл. 4). В США системные эстрогены в большинстве случаев назначают в пероральной форме.
Наиболее часто назначаемыми пероральными эстрогенами для лечения вазомоторных нарушений являются Е2 и КЭЭ, а стандартные дозы составляют 1,0 и 0,625 мг соответственно (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018c). Эти эстрогены также доступны в более высокой и более низкой дозе.
Трансдермальный эстроген, не требующий частого использования, более удобен в применении, т.к. пластырь можно менять 1-2 р/нед. Во всех трансдермальных терапевтических системах используется Е2. Также представлены ЛП в виде геля, эмульсии и спрея, однако в США чаще всего назначают трансдермальные пластыри.
Пластырь со стандартной дозой Е2 высвобождает 0,0375 или 0,05 мг гормона ежедневно, но есть пластыри с более высокой и более низкой дозой. Все системы гормональной терапии одобрены FDA для лечения вазомоторных нарушений. Исключение составляет пластырь меностар* с очень низкой дозой Е2, который высвобождает 0,014 мг E2/сут и применяется для профилактики остеопороза.
P.S. * В РФ не зарегистрирован.
Частыми побочными эффектами, связанными с использованием эстрогена, являются болезненность груди, вздутие живота и маточные кровотечения. Снижение дозы эстрогена уменьшает эти побочные эффекты, но это также может привести к рецидиву вазомоторных симптомов. Некоторые врачи начинают терапию со стандартной дозы эстрогена, другие — с более низкой.
Данная доза эстрогена может не приводить к стабилизации состояния в течение нескольких месяцев. Т.о., для оценки реакции на изменение дозы требуется подождать 2-3 мес.
При лечении вазомоторных нарушений не требуется постоянный мониторинг уровня эстрогена в сыворотке крови. Однако иногда пациентки в менопаузе сообщают о недостаточном облегчении симптомов, несмотря на увеличение доз эстрогена. В этом случае может помочь мониторинг уровня Е2 в сыворотке крови.
Поскольку уровень эстрогена в сыворотке крови колеблется при приеме пероральных ЛП, уровень Е2 в сыворотке крови рекомендуется отслеживать при использовании трансдермальной формы Е2, что связано с более стабильным уровнем Е2 в крови.
Рекомендуемый целевой диапазон при менопаузе составляет от 40 до 100 пг/мл, если уровень ниже, это может не привести к облегчению вазомоторных симптомов (Kaunitz, 2012, 2015).
2. Прогестагены. Прием исключительно прогестагенов также является эффективным методом для лечения вазомоторных нарушений. Их могут принимать женщины, которым противопоказан эстроген. Однако в большинстве случаев прогестагены принимают в рамках терапии [эстроген + прогестерон].
В США наиболее часто назначаемыми прогестагенами являются медроксипрогестерон («Медроксипрогестерона ацетат»), который доступен в дозе 2,5, 5 и 10 мг для приема внутрь, и микронизированный прогестерон, который доступен в дозах 100 и 200 мг для приема внутрь. Некоторые комбинированные виды терапии [эстроген + прогестерон] включают норэтиндрона_ацетат, дроспиренон или левоноргестрел (см. табл. 4).
У женщин, использующих стандартную дозу эстрогена, непрерывная терапия прогестагенами в дозе 2,5 мг медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») или 100 мг прогестерона является достаточной для защиты эндометрия. Поскольку прогестерон оказывает снотворное действие, его лучше принимать перед сном. Прогестагены также могут вызывать дисфорию.
Одним из вариантов лечения является изменение типа прогестагена, использование последовательной, а не непрерывной прогестагенной терапии или добавление антидепрессантов. Можно рассмотреть возможность использования ВМС, высвобождающей прогестин, которая защищает эндометрий, при этом воздействуя на ЦНС более низким уровнем прогестагена (Depypere, 2015; Kaunitz, 2015). Имеются разл. пероральные и трансдермальные виды терапии [эстроген + прогестерон] (см. табл. 4).
3. Базецоксифен. Во всем организме эстроген может связываться со своими рецепторами, рецептором эстрогена а и рецептором эстрогена β. Эти рецепторы различаются по своему расположению (рис. 1). Селективные модуляторы рецепторов эстрогена являются агентами, которые после связывания с рецепторами эстрогена, могут выступать в качестве агониста или антагониста эстрогена (рис. 2).
Рисунок 1. Наличие рецептора эстрогена а и рецептора эстрогена β варьирует в зависимости от типа органа. Здесь приведены некоторые примеры
Рисунок 2. Действие селективных модуляторов рецепторов эстрогенов: А — селективные модуляторы рецепторов эстрогенов могут выступать в качестве агониста в одном типе тканей для транскрипции дезоксирибонуклеиновой кислоты; В — в другой ткани тот же селективный модулятор рецепторов эстрогенов может выступать в качестве антагониста, блокирующего транскрипцию гена-мишени
Базедоксифен является одним из таких селективных модуляторов рецепторов эстрогена. Он сочетается с конъюгированным эквин-эстрогеном в ЛП дуаве для перорального применения, который был одобрен FDA в 2014 г. для лечения средних и тяжелых форм вазомоторных нарушений и профилактики постменопаузального остеопороза у женщин с интактной маткой (Lobo, 2009). Эта комбинация называется тканеселективным эстрогенным комплексом.
Тканеселективный эстрогенный комплекс имеет преимущества, (КЭЭ + селективный модулятор рецепторов эстрогена) способен компенсировать эстрогенную стимуляцию эндометрия и МЖ (Pinkerton, 2014). Соответственно, тканеселективный эстрогенный комплекс является альтернативным вариантом без прогестагена для женщин с маткой.
Сам по себе базедоксифен замедляет потерю минеральной плотности костей, но увеличивает количество приливов и повышает риски венозной тромбоэмболии. В отличие от этого, сочетание 20 мг базедоксифена + 0,45 мг КЭЭ замедляет потерю минеральной плотности костной ткани и частоту приливов, но при этом не повышает частоту венозной тромбоэмболии, в отличие от терапии эстрогеном + прогестероном с использованием КЭЭ и МПА.
В РКИ селективных эстрогенов, менопаузы и ответа на терапию (SMART-2) сочетание базедоксифена и КЭЭ снизило частоту приливов на 74% на 12-й неделе по сравнению со снижением на 51% в группе, использовавшей плацебо (Pinkerton, 2009b). Дополнительный анализ эффективности данных SMART-2 оценивал параметры сна и качества жизни, связанные со здоровьем, у 318 женщин, испытывающих >7 умеренных и тяжелых приливов ежедневно, базедоксифен + КЭЭ улучшили показатели времени засыпания, нарушений и качества сна по сравнению с плацебо.
Такая комбинация ЛП также существенно улучшила показатели вазомоторной функции, и отмечено значимое улучшение общего показателя, согласно Опроснику о качестве жизни в период менопаузы (MENQOL — Menopause-Specific Quality of Life) по сравнению с плацебо (Utian, 2009). В исследовании SMART-V сочетание базедоксифена и КЭЭ сравнивали с комбинацией 1,5 мг медроксипрогестерона («Медроксипрогестерона ацетата») + 0,45 мг КЭЭ. Базедоксифен + КЭЭ привели к значительному облегчению приливов и профилактике потери костной ткани, а также к уменьшению болезненности МЖ и маточных кровотечений.
Показатели болезненности, уплотнения в МЖ и маточных кровотечений были аналогичны плацебо (Pinkerton, 2013). Необходимо проведение долгосрочных исследований по безопасности и эффективности, но, по данным клинических испытаний до 2 лет, тканеселективный эстрогенный комплекс не оказывает влияния на эндометрий и МЖ.
Потенциальными кандидатами на использование базедоксифена и КЭЭ являются женщины с интактной маткой, желающие использовать системную гормональную терапию, но обеспокоенные вопросом относительно ее безопасности в отношении рака МЖ. Кроме того, данное сочетание ЛП не содержит прогестагенов, что важно для женщин, которые испытывают неприятные симптомы, связанные с перепадами настроения при приеме прогестагенов, или хотят избежать маточных кровотечений.
4. Биоидентичные (искусственные) гормоны. Некоторые женщины считают, что обычные фармацевтические эстрогены и прогестагены, регулируемые FDA, несут неприемлемые риски. О рисках и преимуществах гормональной терапии известно больше, чем практически о любом др. классе ЛС. Хотя эстрогены и прогестагены назначают все реже с момента публикации результатов исследования WHI, использование биоидентичных гормонов, не одобренных FDA, возросло. Этот термин, изобретенный маркетологами, часто используется для описания ЛП менопаузальной гормональной терапии, но не имеет четкого научного значения (Shifren, 2014).
Индивидуально подобранная гормональная терапия может сочетать в себе несколько гормонов, которые включают эстрадиол, эстрон, эстриол, тестостерон, дегидроэпиандростерон и прогестерон. Часто используются нестандартные пути введения, такие как п/к-имплантаты или кремы. Некоторые из гормонов не одобрены FDA (эстриол), а другие комбинированные методы лечения содержат негормональные красители или консерванты. Кроме того, эти ЛП не были протестированы на эффективность или безопасность; информация о продукте не всегда предоставляется женщинам вместе с рецептом; и стандартизация партии м.б. сомнительной (Santoro, 2016b).
Таким образом, эти ЛП нельзя считать более безопасными, чем обычные фармацевтические эстроген или прогестагены. Ряд организаций считает, что предпочтительными являются традиционные ЛП для гормональной терапии, одобренные FDA (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2018a; NAMS, 2017).
Вместе с искусственными гормонами не рекомендуется определять уровень гормонов в слюне для корректировки терапии из-за индивидуальной изменчивости у разных пациентов (Lewis, 2002; Zava, 1998). Одобренные FDA ЛП для терапии искусственными гормонами указаны в табл. 4.
б) Негормональные препараты, действующие на центральную нервную систему. Фармакологические методы лечения для снижения интенсивности приливов с доказанной эффективностью включают СИОЗС и СИОЗСН, габапентиноиды (габапентин и прегабалин) и клонидин (табл. 5). В целом они снижают частоту и интенсивность приливов на 50-60% (Pinkerton, 2019; Sideras, 2010).
Из них лишь терапия низкой дозой пароксетина мезилата (7,5 мг) одобрена FDA для лечения вазомоторных симптомов. Пароксетин, эсциталопрам и венлафаксин являются наиболее изученными для использования в данном случае, и их дозы для лечения вазомоторных симптомов ниже, чем те, которые используются при лечении психических расстройств. Эти ЛП могут вызывать головокружение, головную боль и тошноту, но частота проявлений ниже, чем при более высоких дозах, используемых в психиатрии.
При назначении 7,5 мг пароксетина повышение стартовой дозы не требуется, равно как и снижение дозы при прекращении приема. Из др. предостережений следует отметить, что флуоксетин и пароксетин противопоказаны женщинам, которые принимают тамоксифен, из-за сопутствующего воздействия на цитохромы Р450 печени, которые их метаболизируют. Венлафаксин, десвенлафаксин, габапентин и прегабалин больше подходят для лечения вазомоторных симптомов, как и эсциталопрам, который оказывает меньшее влияние на ферменты Р450.
Прием габапентина внутрь для лечения вазомоторных симптомов можно начинать со 100 мг 3 р/сут, далее доза м.б. увеличена до 300 мг 3 р/сут. При ночных симптомах доза габапентина в ночное время м.б. увеличена до 600 мг через 2 нед. Для прегабалина рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг/сут внутрь и м.б. увеличена до 75 мг 2 р/сут. Оба этих габапентиноида могут вызвать головокружение и седативный эффект, в зависимости от дозировки (Sideras, 2010).
Клонидин одобрен FDA для лечения АГ. Для облегчения вазомоторных симптомов он используется нечасто из-за риска возникновения ортостатической гипотензии и др. побочных эффектов.
Хотя необходимы дополнительные исследования, новые потенциальные методы лечения включают оксибутинин и антагонисты рецепторов нейрокинина-В. В крупнейшем РКИ оксибутинина 150 женщин получали плацебо или оксибутинин внутрь в дозах 2,5 или 5,0 мг 2 р/сут. Лечение оксибутинином в обеих дозах снизило частоту и интенсивность приливов по сравнению с плацебо (Leon-Ferre, 2018).
Выраженными побочными эффектами были сухость во рту и затрудненное мочеиспускание, которые характерны для этого антихолинергического препарата. При приеме антагонистов рецепторов нейрокинина-В снижается интенсивность приливов и восстанавливается сон (Pinkerton, 2019). Оба ЛП, по-видимому, являются столь же эффективными, как гормональная терапия, и могут представлять собой значительный прогресс в развитии негормональной терапии, если данные о безопасности и долгосрочной эффективности будут положительными.
1. Безрецептурные добавки. Для лечения вазомоторных симптомов широко используются растительные БАД, в частности соя, красный клевер и клопогон кистевидный. К сожалению, РКИ не обнаружили, что эти БАД более эффективны, чем плацебо, в лечении вазомоторных симптомов (Newton, 2006). В одном метаанализе отмечалось, что добавки фитоэстрогена немного снижают частоту приливов, но не ночную потливость (Franco, 2016).
Др. оценка изофлавонов сои отметила снижение частоты и/или тяжести приливов (Daily, 2019). Тем не менее необходимы более надежные исследования, чтобы точно установить преимущества.
2. Изменения образа жизни. Практические нефармакологические методы облегчения вазомоторных симптомов включают в себя использование вентиляторов, снижение температуры воздуха в помещении, многослойную одежду, употребление прохладных напитков и избегание триггеров, таких как алкоголь, кофеин и острые продукты.
Снижение МТ, ФН, не вызывающие обильного потоотделения, и терапия по снижению стресса могут обеспечить улучшение качества жизни и, возможно, уменьшение приливов. К сожалению, эффективность иглоукалывания, физических упражнений, йоги, дыхательной гимнастики и расслабляющих тренировок при лечении вазомоторных симптомов не была надежно задокументирована (Kaunitz, 2015; Pinkerton, 2019).
Тем не менее недавний анализ из трех способов воздействия на вазомоторные симптомы показал, что иглоукалывание, занятия йогой и оздоровительной деятельностью обеспечили аналогичное снижение частоты приливов на 35-40% по сравнению с др. группой (Avis, 2019). В небольших испытаниях гипноз и КПТ снижали частоту вазомоторных симптомов. Тем не менее оба эксперимента имеют ограниченный доступ к обучению медработников (Pinkerton, 2019; NAMS, 2015).
